Personlig immunterapi vid sepsis (ImmunoSep)
Personlig immunterapi vid sepsis: en multicenter och multinationell, dubbelblind, dubbeldummy randomiserad klinisk prövning
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Sepsis är en livshotande organdysfunktion som beror på det oreglerade värdsvaret på en infektion. Ackumulerande kunskap tyder på att det finns ett spektrum av dysreglering i detta svar. I den ena änden av detta spektrum finns patienter vars immunsvar kännetecknas av fulminant hyperinflammation. I andra änden av detta spektrum finns patienter vars immunsvar kännetecknas av immunparalys. Majoriteten av patienterna befinner sig mellan dessa två ytterligheter. Den primära hypotesen för ImmunoSep-studien är att känna igen båda ändarna av detta spektrum och att administrera tilläggsterapi som syftar till att modulera den sepsis-associerade hyperinflammationen eller immunparalysen. Det förväntas att med denna strategi förbättras patienternas organdysfunktioner.
Under de senaste åren har Hellenic Sepsis Study Group (HSSG) lyckats utveckla ferritin som det diagnostiska verktyget för att känna igen patienter med fulminant sepsis-associerad hyperinflammation. Detta gjordes genom analys av 5 121 patienter uppdelade i en test- och en valideringskohort och genom att även studera en bekräftelsekohort som kommer från Sverige. Patienterna klassificerades enligt kriterierna för makrofagaktiveringssyndromet utvecklat av American College of Rheumatology; cirka 4 % av patienterna med sepsis har fulminant hyperinflammation eller makrofagaktiveringsliknande syndrom (MALS) som är ett oberoende kliniskt tillstånd associerat med kortvarig 10-dagarsmortalitet. Serumferritin över 4 420 ng/ml hade en känslighet på 97,1 % och ett negativt prediktivt värde på 98 % för diagnosen. För mer än 25 år sedan genomfördes en randomiserad klinisk prövning (RCT) där patienter med svår sepsis randomiserades till blindbehandling med placebo eller med den rekombinanta humana interleukin-1-receptorantagonisten anakinra. Rättegången misslyckades med att avslöja någon fördel med anakinra på 28-dagars mortalitet. En nyligen genomförd post-hoc-analys avslöjade dock att patienter som hade tecken på makrofagaktiveringssyndrom hade signifikant 30 % överlevnadsvinst av anakinrabehandling.
Immunparalysen av sepsis är associerad med minst 50 % risk för död under de efterföljande 28 dagarna. Det finns bevis från prekliniska studier och från endotoxinutmaningsmodellen hos frivilliga försökspersoner att detta kan vändas med hjälp av rekombinant humant interferon gamma (rhIFNγ). rhIFNy administrerades till nio patienter med septisk chock i en liten öppen klinisk studie utan placebojämförelse; reversering av immunparalys uppnåddes.
Det är viktigt att känna igen patienter med sepsis komplicerad antingen med MALS eller med immunparalys och administrera anakinra respektive rhIFNγ som en potentiellt fördelaktig intervention. För detta ändamål genomfördes en mindre skala studie i Grekland som syftade till personlig hantering av septisk chock. Förkortningen för detta försök var PROVIDE. PROVIDE genomfördes mellan december 2017 och december 2019 på 14 studieplatser i Grekland under överinseende av European Shock Society. I PROVIDE-studien screenades patienter med septisk chock på grund av nedre luftvägsinfektion, akut kolangit eller primär bakteriemi två på varandra följande dagar för laboratorietecken på fulminant hyperinflammation eller immunparalys. Resultaten visade att en enda mätning av serumferritin och antalet humant leukocytantigen-DR (HLA-DR) på monocyter effektivt kan klassificera patienter. Mer exakt diagnostiserar ferritin 4 420 ng/ml MALS; och en kombination av ferritin >4 420 ng/ml och HLA-DR mindre än 5000 molekyler/monocyt diagnostisera immunparalys. Patienterna randomiserades till dubbel-dummy-blindbehandling med placebo om de slumpmässigt tilldelades standard-of-care-armen och med anakinra/rekombinant humant interferon-gamma (rhIFNγ) om de slumpades till immunterapiarmen. Trettiosex patienter registrerades och preliminära resultat från PROVIDE-studien bekräftar ytterligare användningen av anakira/rhIFNγ som en innovativ, personlig tilläggsterapi för sepsis, men en större studie med ett större antal patienter behövs för att validera fynden.
ImmunoSep är en randomiserad placebokontrollerad klinisk fas 2-studie med dubbeldummydesign där effekten av personlig immunterapi hos patienter med sepsis och antingen fulminant hyperinflammation eller immunparalys studeras. Hyperinflammation anses vara en mer direkt livshotande manifestation av sepsis än immunparalys; av den anledningen tilldelas patienter med laboratoriefynd av båda immuntillstånden behandlingsarmen för hyperinflammation.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Alexandroupolis, Grekland, 68100
- Intensive Care Unit, Alexandroupolis University Hospital
-
Athens, Grekland, 11527
- 1st Department of Pulmonary Medicine and Intensive Care Unit
-
Athens, Grekland, 12462
- 4th Department of Internal Medicine, "Attikon" University Hospital, National and Kapodistrian University of Athens, Medical School
-
Athens, Grekland
- 2nd Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
-
Athens, Grekland
- 5th Department of Internal Medicine, Evangelismos General Hospital
-
Athens, Grekland, 16673
- Intensive Care Unit, General Hospital ASKLEPIEIO Voulas
-
Athens, Grekland, 10676
- 1ST Department of Internal Medicine, Evangelismos General Hospital
-
Athens, Grekland, 11527
- 3rd University Department of Internal Medicine, General Hospital of Chest Diseases of Athens SOTIRIA
-
Athens, Grekland, 11527
- General Hospital of Athens LAIKO - Intensive Care Unit
-
Athens, Grekland, 11527
- Intensive Care Unit of Center for Respiratory Failure, General Hospital of Chest Diseases of Athens SOTIRIA
-
Athens, Grekland, 11527
- New Intensive Care Unit, SOTIRIA Athens General Hospital of Chest Diseases
-
Athens, Grekland
- General Oncological Hospital of Kifisia Oi Agioi Anargyroi - Clinic of Intensive Care and Pulmonary Diseases Department of Nursing, University of Athens
-
Athens, Grekland
- Greece Intensive Care Unit General Hospital of Athens Korgialeneio
-
Elefsína, Grekland, 19600
- Intensive Care Unit, "Latsio", Thriasio Elefsis General Hospital
-
Heraklion, Grekland
- Greece Intensive Care Unit University General Hospital of Heraklion
-
Kardítsa, Grekland, 43100
- General Hospital of Karditsa Intensive Care Unit
-
Larissa, Grekland, 41221
- Intensive Care Unit, "Koutlimbaneio & Triantafylleio" Larissa General Hospital
-
Larissa, Grekland, 41334
- Department of Internal Medicine, Larissa University Hospital
-
Piraeus, Grekland, 18536
- Intensive Care Unit, TZANEIO Piraeus General Hospital
-
Thessaloniki, Grekland, 54 634
- Intensive Care Unit, Agios Dimitrios General Hospital
-
Thessaloniki, Grekland, 546 35
- Intensive Care Unit, G. Gennimatas General Hospital
-
Thessaloniki, Grekland, 546 42
- Intensive Care Unit, Ippokrateion General Hospital
-
Thessaloniki, Grekland, 546 39
- Intensive Care Unit, Theageneio Oncological Hospital of Thessaloniki
-
Thessaloniki, Grekland, 54636
- Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University General Hospital of Thessaloniki AHEPA
-
Thessaloniki, Grekland, 56429
- Intensive Care Unit, 424 General Military Training Hospital
-
Thessaloníki, Grekland, 56429
- General Hospital of Thessaloniki, Papageorgiou- Intensive Care Unit
-
-
Haidari
-
Athens, Haidari, Grekland, 12462
- 2nd Department of Critical Care Medicine, ATTIKON University Hospital
-
-
Ioannina
-
Ioánnina, Ioannina, Grekland, 45500
- Intensive Care Unit, Ioannina University Hospital
-
-
Kifissia
-
Athens, Kifissia, Grekland, 14561
- Intensive Care Unit, Center for Accident Rehabilitation (KAT) of Athens
-
-
-
-
-
Rome, Italien, 00168
- Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
-
-
-
-
-
Amsterdam, Nederländerna, 1105 AZ
- Department of Internal Medicine and Infectious Diseases, Amsterdam Medical Center
-
Nijmegen, Nederländerna, 6525 GA
- Intensive Care Unit, University Medical Center Radboud
-
-
-
-
-
Cluj-Napoca, Rumänien
- Infectious Diseases Department, "Iuliu Hatieganu'' University of Medicine and Pharmacy Cluj-Napoca
-
-
-
-
-
Lausanne, Schweiz, CH-1011
- Intensive Care Unit, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
-
-
-
-
-
Jena, Tyskland, 07747
- Intensive Care Unit, Jena University Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Ålder lika med eller över 18 år.
- Båda könen.
- När det gäller kvinnor, ovilja att bli gravid under studieperioden.
- Skriftligt informerat samtycke lämnat av patienten eller av en första gradens släkting/make om patienter inte kan ge sitt samtycke.
- Samhällsförvärvad pneumoni (CAP) eller sjukhusförvärvad lunginflammation (HAP) eller ventilatorassocierad lunginflammation (VAP) eller primär bakteriemi (BSI).
- Sepsis definierad av Sepsis-3-definitionerna. Närmare bestämt definieras sepsis som närvaron av total SOFA (sequential organ failure assessment score) lika med 2 eller mer för patienter som är inlagda med infektion på akutmottagningen ELLER som varje ökning av intagning SOFA med 2 eller fler poäng för patienter som redan har inlagd på sjukhus.
- Patienter med tecken på fulminant hyperinflammation eller sepsis-associerad immunparalys enligt definitionen av ferritin och Quantibrite. Eftersom tillståndet av hyperinflammation anses vara mer livshotande än tillståndet av immunparalys, allokeras patienter med laboratoriefynd av båda immuntillstånden till behandling riktad mot hyperinflammation. Det anges uttryckligen att patienter som diagnostiserats med en ny Coronavirus-2-infektion (COVID-19) endast får delta i den fulminanta hyperinflammationsgruppen
- Tid från klassificering till sepsis enligt Sepsis-3-definitionerna och start av blind intervention mindre än 72 timmar.
Exklusions kriterier:
- Ålder under 18 år.
- Avslag på skriftligt informerat samtycke.
- Akut pyelonefrit eller intraabdominal infektion, meningit eller hudinfektion.
- Varje stadium IV malignitet.
- Neutropeni definieras som ett absolut antal neutrofiler lägre än 1 500/mm3.
- Varje "återuppliva inte" beslut på sjukhuset.
- I fallet med BSI kan patienter med blododlingar som växer koagulasnegativa stafylokocker eller hudkommensaler eller kateterrelaterade infektioner inte inkluderas.
- Aktiv tuberkulos (TB) enligt definitionen av samtidig administrering av läkemedel för behandling av tuberkulos.
- Infektion med humant immunbristvirus (HIV).
- All primär immunbrist.
- Oralt eller intravenöst intag av kortikosteroider i en daglig dos lika med eller större än 0,4 mg/kg prednison eller mer de senaste 15 dagarna.
- Eventuell anti-cytokin biologisk behandling den senaste månaden.
- Medicinsk historia av systemisk lupus erythematosus.
- Medicinsk historia av multipel skleros eller någon annan demyeliniserande störning.
- Graviditet eller amning. Kvinnor i fertil ålder kommer att screenas genom ett uringraviditetstest innan de inkluderas i studien.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Fyrdubbla
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Placebo-jämförare: Vårdstandard
Patienterna kommer att få den standardtyp av behandling som bestäms av de behandlande läkarna.
De kommer också att få 20 ml (10 ml för patienter med kreatininclearance lägre än 30 ml/min) intravenöst (IV) 0,9 % saltlösning (N/S) tre gånger dagligen (var åttonde timme) i 15 dagar och 0,5 ml subkutant (sc) 1 ml 0,9 % N/S varannan dag i totalt 15 dagar.
|
20 ml (10 ml för patienter med kreatininclearance lägre än 30 ml/min) intravenöst (IV) 0,9 % koksaltlösning (N/S) tre gånger dagligen (var åttonde timme) i 15 dagar och 0,5 ml subkutant (sc) 1 ml 0,9 % N/S varannan dag i totalt 15 dagar
|
|
Experimentell: Immunterapi
Patienterna kommer att få den standardtyp av behandling som bestäms av de behandlande läkarna.
De kommer också att få IV anakinra 200 mg tre gånger dagligen (var åttonde timme) eller sc rhIFNγ 100 μg en gång varannan dag.
Mer exakt, patienter randomiserade för hyperinflammation kommer att få anakinra tre gånger dagligen (var åttonde timme) i 15 dagar och sc 0,5 ml N/S 0,9 % varannan dag i 15 dagar.
Patienter som har immunparalys kommer att få IV 20 ml N/S 0,9 % (10 ml för patienter med kreatininclearance lägre än 30 ml/min) tre gånger dagligen (var åttonde timme) i 15 dagar och sc rhIFNγ varannan dag i 15 dagar.
Speciellt för patienter med kreatininclearance lägre än 30 ml/min kommer anakinra att ges halv dos (dvs. 100 mg tre gånger dagligen).
Kreatininclearance beräknas med Cockcroft Gaults ekvation [(140-ålder i år)/ (72 x serumkreatinin i mg/dl) för män; detta multipliceras med 0,85 för kvinnor.
|
Vid hyperinflammation anakinra tre gånger dagligen (var åttonde timme) i 15 dagar och sc 0,5 ml N/S 0,9% varannan dag i 15 dagar.
Vid immunparalys IV 20 ml N/S 0,9 % (10 ml för patienter med kreatininclearance lägre än 30 ml/min) tre gånger dagligen (var åttonde timme) i 15 dagar och sc rhIFNγ varannan dag i 15 dagar.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Genomsnittlig total poäng för bedömning av sekventiellt organfel
Tidsram: 9 dagar
|
Skillnad i genomsnittlig total sekventiell organsviktsbedömning mellan de två armarna
|
9 dagar
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
28 dagars dödlighet
Tidsram: 28 dagar
|
Skillnad i dödlighet mellan de två armarna
|
28 dagar
|
|
90 dagars dödlighet
Tidsram: 90 dagar
|
Skillnad i dödlighet mellan de två armarna
|
90 dagar
|
|
Genomsnittlig total poäng för bedömning av sekventiellt organfel
Tidsram: 15 dagar
|
Skillnad i genomsnittlig total sekventiell organsviktsbedömning mellan de två armarna
|
15 dagar
|
|
Reversering av hyperinflammation (minskning av ferritin) eller immunparalys (ökning av Quantibrite)
Tidsram: 15 dagar
|
Skillnad i procent av patienter mellan de två armarna med minst 15 % minskning av baslinjens serumferritin (om i hyperinflammation) och med någon Quantibrite till över 8 000 AB/C med serumferritin under 4 420 ng/ml (om i sepsis) -associerad immunparalys)
|
15 dagar
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Upplösning av infektion-reversering av alla tecken och symtom på den initiala infektionen
Tidsram: 15 dagar
|
Skillnad i procent av patienter med upplösning av den initiala infektionen mellan de två armarna
|
15 dagar
|
Samarbetspartners och utredare
Utredare
- Studiestol: Evagelos Giamarellos-Bourboulis, MD, PhD, Hellenic Institute for the Study of Sepsis
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- ImmunoSep
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
IPD-planbeskrivning
Tidsram för IPD-delning
Kriterier för IPD Sharing Access
IPD-delning som stöder informationstyp
- STUDY_PROTOCOL
- SAV
- ICF
- CSR
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .