Személyre szabott immunterápia szepszisben (ImmunoSep)
Személyre szabott immunterápia szepszisben: többközpontú és többnemzetiségű, kettős vak, kettős ál-randomizált klinikai vizsgálat
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A szepszis egy életveszélyes szervi működési zavar, amely a gazdaszervezet fertőzésre adott nem szabályozott reakciójából ered. A felhalmozódó ismeretek azt sugallják, hogy ebben a válaszban a szabályozási zavarok spektruma van. Ennek a spektrumnak az egyik végén vannak olyan betegek, akiknek immunválaszát fulmináns hipergyulladás jellemzi. Ennek a spektrumnak a másik végén vannak olyan betegek, akiknél az immunválaszt immunparalízis jellemzi. A betegek többsége e két véglet között helyezkedik el. Az ImmunoSep vizsgálat elsődleges hipotézise a spektrum mindkét végének felismerése és a szepszissel összefüggő hipergyulladás vagy immunparalízis modulálása céljából kiegészítő terápia alkalmazása. Várhatóan ezzel a stratégiával a betegek szervi működési zavarai javulnak.
Az elmúlt években a Hellenic Sepsis Study Group (HSSG) sikerült kifejlesztenie a ferritint, mint diagnosztikai eszközt a fulmináns szepszissel összefüggő hipergyulladásos betegek felismerésére. Ezt 5121 beteg vizsgálatával és egy validációs kohorszra bontva, valamint egy Svédországból származó megerősítő kohorsz tanulmányozásával végezték el. A betegeket az American College of Rheumatology által kidolgozott makrofágaktivációs szindróma kritériumai szerint osztályozták; A szepszisben szenvedő betegek körülbelül 4%-ánál van fulmináns hipergyulladás vagy makrofágaktiváció-szerű szindróma (MALS), amely független klinikai állapot, amely rövid távú, 10 napos mortalitással jár. A 4420 ng/ml-nél nagyobb szérum ferritin érzékenysége 97,1%, a negatív prediktív érték pedig 98% volt a diagnózishoz. Több mint 25 évvel ezelőtt egy randomizált klinikai vizsgálatot (RCT) végeztek, amelyben súlyos szepszisben szenvedő betegeket véletlenszerűen placebóval vagy rekombináns humán interleukin-1 receptor antagonista anakinrával végzett vakkezelésre osztottak be. A vizsgálat nem tárt fel semmilyen előnyt az anakinrának a 28 napos mortalitás tekintetében. Egy közelmúltban végzett post-hoc elemzés azonban feltárta, hogy azok a betegek, akiknél a makrofág aktivációs szindróma jelei voltak, jelentős, 30%-os túlélési előnyt jelentett az anakinra-kezelés hatására.
A szepszis immunparalízise legalább 50%-os halálozási kockázattal jár a következő 28 napban. A preklinikai vizsgálatok és a humán önkénteseken végzett endotoxin-terhelési modell szerint ez megfordítható rekombináns humán interferon gamma (rhIFNγ) alkalmazásával. Az rhIFNγ-t kilenc szeptikus sokkban szenvedő betegnek adták be egy kisméretű nyílt klinikai vizsgálatban, placebo-komparátor nélkül; az immunparalízis visszafordítását sikerült elérni.
Fontos, hogy felismerjük a MALS-sel vagy immunparalízissel szövődött szepszisben szenvedő betegeket, és potenciálisan előnyös beavatkozásként anakinra vagy rhIFNγ adása. Ennek érdekében egy kisebb méretű kísérletet végeztek Görögországban, amelynek célja a szeptikus sokk személyre szabott kezelése volt. A próba rövidítése PROVIDE volt. A PROVIDE-t 2017 decembere és 2019 decembere között végezték 14 görögországi vizsgálati helyszínen az Európai Sokk Társaság égisze alatt. A PROVIDE vizsgálatban az alsó légúti fertőzés, akut cholangitis vagy primer bakteremia miatt szeptikus sokkban szenvedő betegeket két egymást követő napon szűrték a fulmináns hipergyulladás vagy immunparalízis laboratóriumi jeleire. Az eredmények azt mutatták, hogy a szérum ferritin és a humán leukocita antigén-DR (HLA-DR) számának egyetlen mérése monocitákon hatékonyan osztályozhatja a betegeket. Pontosabban a 4420 ng/ml ferritin diagnosztizálja a MALS-t; és a 4420 ng/ml feletti ferritin és az 5000 molekula/monocita HLA-DR kombinációja immunparalízist diagnosztizál. A betegeket véletlenszerűen besorolták a placebóval végzett kettős vak kezelésbe, ha véletlenszerűen a standard ellátási karba, illetve anakinra/rekombináns humán interferon-gamma (rhIFNγ) csoportba, ha véletlenszerűen az immunterápiás karba sorolták be. Harminchat beteget vontak be, és a PROVIDE vizsgálatból származó előzetes eredmények tovább erősítik az anakira/rhIFNγ innovatív, személyre szabott kiegészítő terápiaként történő alkalmazását a szepszis kezelésére, de egy nagyobb méretű, nagyobb betegszámmal végzett vizsgálatra van szükség az eredmények validálásához.
Az ImmunoSep egy randomizált, placebo-kontrollos 2. fázisú klinikai vizsgálat, kettős ál-elrendezéssel, ahol a személyre szabott immunterápia hatását tanulmányozzák szepszisben és fulmináns hipergyulladásban vagy immunparalízisben szenvedő betegeknél. A hipergyulladás a szepszis közvetlenebb életveszélyes megnyilvánulása, mint az immunparalízis; Emiatt a mindkét immunállapotú laboratóriumi leletekkel rendelkező betegeket a hiper-gyulladásos kezelési csoportba sorolják.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Alexandroupolis, Görögország, 68100
- Intensive Care Unit, Alexandroupolis University Hospital
-
Athens, Görögország, 11527
- 1st Department of Pulmonary Medicine and Intensive Care Unit
-
Athens, Görögország, 12462
- 4th Department of Internal Medicine, "Attikon" University Hospital, National and Kapodistrian University of Athens, Medical School
-
Athens, Görögország
- 2nd Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
-
Athens, Görögország
- 5th Department of Internal Medicine, Evangelismos General Hospital
-
Athens, Görögország, 16673
- Intensive Care Unit, General Hospital ASKLEPIEIO Voulas
-
Athens, Görögország, 10676
- 1ST Department of Internal Medicine, Evangelismos General Hospital
-
Athens, Görögország, 11527
- 3rd University Department of Internal Medicine, General Hospital of Chest Diseases of Athens SOTIRIA
-
Athens, Görögország, 11527
- General Hospital of Athens LAIKO - Intensive Care Unit
-
Athens, Görögország, 11527
- Intensive Care Unit of Center for Respiratory Failure, General Hospital of Chest Diseases of Athens SOTIRIA
-
Athens, Görögország, 11527
- New Intensive Care Unit, SOTIRIA Athens General Hospital of Chest Diseases
-
Athens, Görögország
- General Oncological Hospital of Kifisia Oi Agioi Anargyroi - Clinic of Intensive Care and Pulmonary Diseases Department of Nursing, University of Athens
-
Athens, Görögország
- Greece Intensive Care Unit General Hospital of Athens Korgialeneio
-
Elefsína, Görögország, 19600
- Intensive Care Unit, "Latsio", Thriasio Elefsis General Hospital
-
Heraklion, Görögország
- Greece Intensive Care Unit University General Hospital of Heraklion
-
Kardítsa, Görögország, 43100
- General Hospital of Karditsa Intensive Care Unit
-
Larissa, Görögország, 41221
- Intensive Care Unit, "Koutlimbaneio & Triantafylleio" Larissa General Hospital
-
Larissa, Görögország, 41334
- Department of Internal Medicine, Larissa University Hospital
-
Piraeus, Görögország, 18536
- Intensive Care Unit, TZANEIO Piraeus General Hospital
-
Thessaloniki, Görögország, 54 634
- Intensive Care Unit, Agios Dimitrios General Hospital
-
Thessaloniki, Görögország, 546 35
- Intensive Care Unit, G. Gennimatas General Hospital
-
Thessaloniki, Görögország, 546 42
- Intensive Care Unit, Ippokrateion General Hospital
-
Thessaloniki, Görögország, 546 39
- Intensive Care Unit, Theageneio Oncological Hospital of Thessaloniki
-
Thessaloniki, Görögország, 54636
- Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University General Hospital of Thessaloniki AHEPA
-
Thessaloniki, Görögország, 56429
- Intensive Care Unit, 424 General Military Training Hospital
-
Thessaloníki, Görögország, 56429
- General Hospital of Thessaloniki, Papageorgiou- Intensive Care Unit
-
-
Haidari
-
Athens, Haidari, Görögország, 12462
- 2nd Department of Critical Care Medicine, ATTIKON University Hospital
-
-
Ioannina
-
Ioánnina, Ioannina, Görögország, 45500
- Intensive Care Unit, Ioannina University Hospital
-
-
Kifissia
-
Athens, Kifissia, Görögország, 14561
- Intensive Care Unit, Center for Accident Rehabilitation (KAT) of Athens
-
-
-
-
-
Amsterdam, Hollandia, 1105 AZ
- Department of Internal Medicine and Infectious Diseases, Amsterdam Medical Center
-
Nijmegen, Hollandia, 6525 GA
- Intensive Care Unit, University Medical Center Radboud
-
-
-
-
-
Jena, Németország, 07747
- Intensive Care Unit, Jena University Hospital
-
-
-
-
-
Rome, Olaszország, 00168
- Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
-
-
-
-
-
Cluj-Napoca, Románia
- Infectious Diseases Department, "Iuliu Hatieganu'' University of Medicine and Pharmacy Cluj-Napoca
-
-
-
-
-
Lausanne, Svájc, CH-1011
- Intensive Care Unit, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Életkor 18 év vagy annál idősebb.
- Mindkét nem.
- Nők esetében a terhességre való hajlandóság a vizsgálati időszak alatt.
- A beteg vagy az egyik elsőfokú hozzátartozó/házastárs írásos beleegyezése, amennyiben a beteg nem tud beleegyezni.
- Közösségben szerzett tüdőgyulladás (CAP) vagy kórházban szerzett tüdőgyulladás (HAP) vagy lélegeztetőgéppel összefüggő tüdőgyulladás (VAP) vagy primer bakteremia (BSI).
- A Sepsis-3 definíciói által meghatározott szepszis. Pontosabban, a szepszis a sürgősségi osztályon fertőzéssel felvett betegeknél a teljes SOFA (szekvenciális szervi elégtelenség értékelési pontszám) 2 vagy annál nagyobb jelenléte, VAGY a felvételi SOFA 2 vagy több ponttal történő növelése a már eleve lévő betegeknél. kórházba került.
- A ferritin és a Quantibrite által meghatározott fulmináns hipergyulladás vagy szepszissel összefüggő immunparalízis jeleit mutató betegek. Mivel a hipergyulladásos állapotot életveszélyesebbnek tekintik, mint az immunparalízist, a mindkét immunállapotú laboratóriumi leletekkel rendelkező betegeket a hipergyulladást célzó kezelésben részesítik. Kifejezetten kimondják, hogy az új koronavírus-2 fertőzéssel (COVID-19) diagnosztizált betegek csak a fulmináns hipergyulladásos karban vehetnek részt.
- A Sepsis-3 definíciók szerinti szepszisbe való besorolástól és a vak beavatkozás kezdetétől eltelt idő kevesebb, mint 72 óra.
Kizárási kritériumok:
- 18 év alatti életkor.
- Megtagadás írásos beleegyezés esetén.
- Akut pyelonephritis vagy intraabdominalis fertőzés, agyhártyagyulladás vagy bőrfertőzés.
- Bármilyen IV. stádiumú rosszindulatú daganat.
- Neutropenia: 1500/mm3-nél alacsonyabb abszolút neutrofilszám.
- Bármilyen „ne újraéleszteni” döntés a kórházban.
- A BSI esetében a véralvadás-negatív staphylococcusokat, bőrkommenzálisokat vagy katéterrel összefüggő fertőzéseket hordozó vértenyészetekben nem lehet beíratni.
- Aktív tuberkulózis (TB), amelyet a tbc kezelésére szolgáló gyógyszerek egyidejű alkalmazása határozza meg.
- Humán immunhiány vírus (HIV) által okozott fertőzés.
- Bármilyen elsődleges immunhiány.
- Kortikoszteroidok orális vagy intravénás bevitele napi 0,4 mg/ttkg prednizon vagy annál nagyobb dózisban az elmúlt 15 napban.
- Bármilyen citokinellenes biológiai kezelés az elmúlt egy hónapban.
- A szisztémás lupus erythematosus kórtörténete.
- Sclerosis multiplex vagy bármely más demyelinizációs rendellenesség kórtörténete.
- Terhesség vagy szoptatás. A fogamzóképes nőket vizeletben végzett terhességi teszttel szűrik, mielőtt bevonják őket a vizsgálatba.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Négyszeres
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Placebo Comparator: Az ellátás színvonala
A betegek a kezelőorvosok által meghatározott standard típusú kezelést kapják.
Ezenkívül naponta háromszor (nyolcóránként) 20 ml (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance esetén 10 ml) intravénás (IV) 0,9%-os sóoldatot (N/S) és 0,5 ml szubkután (sc) 1 ml 0,9-et kapnak. % N/S minden második nap, összesen 15 napig.
|
20 ml (10 ml 30 ml/perc alatti kreatinin-clearance esetén) intravénás (IV) 0,9%-os sóoldat (N/S) naponta háromszor (nyolcóránként) 15 napon keresztül és 0,5 ml szubkután (sc) 1 ml 0,9% N/S minden második napon összesen 15 napig
|
|
Kísérleti: Immun terápia
A betegek a kezelőorvosok által meghatározott standard típusú kezelést kapják.
Ezenkívül naponta háromszor (nyolcóránként) 200 mg anakinrát vagy 100 μg sc rhIFNγ-t kapnak minden második napon egyszer.
Pontosabban, a hipergyulladás miatt randomizált betegek naponta háromszor (nyolcóránként) anakinrát kapnak 15 napon keresztül, és 0,5 ml N/S 0,9%-os szubkután minden második napon 15 napon keresztül.
Az immunparalízisben szenvedő betegek IV 20 ml 0,9%-os N/S-t kapnak (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance esetén 10 ml-t) naponta háromszor (nyolcóránként) 15 napon keresztül, és sc rhIFNγ-t minden második napon 15 napon keresztül.
Különösen azoknak a betegeknek, akiknél a kreatinin-clearance alacsonyabb, mint 30 ml/perc, az anakinrát fél adag (azaz naponta háromszor 100 mg) adják.
A kreatinin-clearance kiszámítása a Cockcroft Gault egyenlettel történik [(140-életkor években)/ (72 x szérum kreatinin mg/dl-ben) férfiaknál; ezt a nőknél 0,85-tel szorozzák.
|
Hipergyulladás esetén anakinra naponta háromszor (nyolcóránként) 15 napon keresztül és sc 0,5 ml N/S 0,9% minden második napon 15 napon keresztül.
Immunparalízisben IV 20 ml N/S 0,9% (10 ml 30 ml/perc alatti kreatinin-clearance esetén) naponta háromszor (nyolcóránként) 15 napon keresztül és sc rhIFNγ minden második napon 15 napon keresztül.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A szekvenciális szervi elégtelenség értékelésének átlagos összpontszáma
Időkeret: 9 nap
|
Különbség a szekvenciális szervi elégtelenség értékelésének átlagos összpontszámában a két kar között
|
9 nap
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
28 napos halálozás
Időkeret: 28 nap
|
A halandóság különbsége a két kar között
|
28 nap
|
|
90 napos halálozás
Időkeret: 90 nap
|
A halandóság különbsége a két kar között
|
90 nap
|
|
A szekvenciális szervi elégtelenség értékelésének átlagos összpontszáma
Időkeret: 15 nap
|
Különbség a szekvenciális szervi elégtelenség értékelésének átlagos összpontszámában a két kar között
|
15 nap
|
|
A hipergyulladás (a ferritinszint csökkenése) vagy az immunparalízis (a Quantibrite növekedése) visszafordítása
Időkeret: 15 nap
|
Különbség azon betegek százalékos arányában a két kar között, akiknél a kiindulási szérum ferritin legalább 15%-kal csökkent (ha hipergyulladásban szenved) és bármely Quantibrite 8000 AB/C fölé, 4420 ng/ml alatti szérumferritin esetén (ha szepszisben szenved) - kapcsolódó immunparalízis)
|
15 nap
|
Egyéb eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A fertőzés feloldása – a kezdeti fertőzés összes jelének és tünetének visszafordítása
Időkeret: 15 nap
|
Különbség azon betegek százalékos arányában, akiknél a kezdeti fertőzés megszűnt a két kar között
|
15 nap
|
Együttműködők és nyomozók
Nyomozók
- Tanulmányi szék: Evagelos Giamarellos-Bourboulis, MD, PhD, Hellenic Institute for the Study of Sepsis
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- ImmunoSep
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
IPD terv leírása
IPD megosztási időkeret
IPD-megosztási hozzáférési feltételek
Az IPD megosztását támogató információ típusa
- STUDY_PROTOCOL
- NEDV
- ICF
- CSR
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .