Personlig immunterapi ved sepsis (ImmunoSep)

Sepsis er en livstruende organdysfunktion, der skyldes det dysregulerede værtsrespons på en infektion. Akkumulerende viden tyder på, at der er et spektrum af dysregulering i denne respons. I den ene ende af dette spektrum er der patienter, hvis immunrespons er karakteriseret ved fulminant hyperinflammation. I den anden ende af dette spektrum er der patienter, hvis immunrespons er karakteriseret ved immunparalyse. Størstedelen af ​​patienterne befinder sig mellem disse to yderpunkter. Den primære hypotese for ImmunoSep-studiet er at genkende begge ender af dette spektrum og at administrere supplerende terapi med det formål at modulere den sepsis-associerede hyperinflammation eller immunopalyse. Det forventes, at med denne strategi kan patienters organdysfunktioner forbedres.

I løbet af de sidste år lykkedes det Hellenic Sepsis Study Group (HSSG) at udvikle ferritin som det diagnostiske værktøj til genkendelse af patienter med fulminant sepsis-associeret hyperinflammation. Dette blev gjort ved at analysere 5.121 patienter opdelt i en test- og en valideringskohorte og ved også at studere en bekræftelseskohorte, der kommer fra Sverige. Patienterne blev klassificeret i henhold til kriterierne for makrofagaktiveringssyndromet udviklet af American College of Rheumatology; ca. 4% af patienter med sepsis har fulminant hyperinflammation eller makrofagaktiveringslignende syndrom (MALS), som er en uafhængig klinisk tilstand forbundet med kortvarig 10-dages dødelighed. Serumferritin større end 4.420 ng/ml havde en følsomhed på 97,1 % og en negativ prædiktiv værdi på 98 % for diagnosen. For mere end 25 år siden blev der udført et randomiseret klinisk forsøg (RCT), hvor patienter med svær sepsis blev randomiseret til blind behandling med placebo eller med den rekombinante humane interleukin-1-receptorantagonist anakinra. Forsøget kunne ikke afsløre nogen fordel ved anakinra på 28-dages dødelighed. En nylig post-hoc-analyse afslørede imidlertid, at patienter, der havde tegn på makrofagaktiveringssyndrom, havde signifikant 30% overlevelsesfordel ved anakinra-behandling.

Immunparalysen af ​​sepsis er forbundet med mindst 50 % risiko for død i de efterfølgende 28 dage. Der er beviser fra prækliniske undersøgelser og fra endotoksin-udfordringsmodellen hos frivillige forsøgspersoner, at dette kan vendes ved hjælp af rekombinant humant interferon gamma (rhIFNγ). rhIFNγ blev administreret til ni patienter med septisk shock i et lille åbent klinisk forsøg uden placebo-komparator; reversering af immunparalyse blev opnået.

Det er vigtigt at genkende patienter med sepsis kompliceret enten med MALS eller med immunparalyse og administrere henholdsvis anakinra eller rhIFNγ som en potentielt gavnlig intervention. Til dette formål blev der gennemført et mindre forsøg i Grækenland, som havde til formål at håndtere septisk chok personligt. Akronymet for dette forsøg var PROVIDE. PROVIDE blev gennemført mellem december 2017 og december 2019 på 14 undersøgelsessteder i Grækenland i regi af European Shock Society. I PROVIDE-undersøgelsen blev patienter med septisk shock på grund af infektion i nedre luftveje, akut kolangitis eller primær bakteriæmi screenet to på hinanden følgende dage for laboratorietegn på fulminant hyperinflammation eller immunopalyse. Resultaterne viste, at en enkelt måling af serumferritin og antallet af humant leukocytantigen-DR (HLA-DR) på monocytter effektivt kan klassificere patienter. Mere præcist diagnosticerer ferritin 4.420 ng/ml MALS; og en kombination af ferritin >4.420 ng/ml og HLA-DR mindre end 5000 molekyler/monocyt diagnosticerer immunparalyse. Patienterne blev randomiseret til dobbelt-dummy-blindbehandling med placebo, hvis de blev tilfældigt tildelt til standard-of-care-armen og med anakinra/rekombinant human interferon-gamma (rhIFNγ), hvis de blev tilfældigt tildelt immunterapi-armen. Seksogtredive patienter blev indskrevet, og foreløbige resultater afledt af PROVIDE-studiet bekræfter yderligere brugen af ​​anakira/rhIFNγ som en innovativ, personlig supplerende terapi til sepsis, men der er behov for en større undersøgelse med et større antal patienter for at validere resultaterne.

ImmunoSep er et randomiseret placebo-kontrolleret fase 2 klinisk forsøg med et dobbelt-dummy design, hvor effekten af ​​personlig immunterapi hos patienter med sepsis og enten fulminant hyperinflammation eller immunopalyse undersøges. Hyperinflammation betragtes som en mere direkte livstruende manifestation af sepsis end immunparalyse; af den grund tildeles patienter med laboratoriefund af begge immuntilstande behandlingsarmen for hyperinflammation.