Immunoterapia personalizzata nella sepsi (ImmunoSep)
Immunoterapia personalizzata nella sepsi: uno studio clinico randomizzato multicentrico e multinazionale, in doppio cieco, double-dummy
Panoramica dello studio
Descrizione dettagliata
La sepsi è una disfunzione d'organo pericolosa per la vita che deriva dalla risposta disregolata dell'ospite a un'infezione. La conoscenza accumulata suggerisce che esiste uno spettro di disregolazione in questa risposta. A un'estremità di questo spettro ci sono i pazienti la cui risposta immunitaria è caratterizzata da iperinfiammazione fulminante. All'altra estremità di questo spettro ci sono pazienti la cui risposta immunitaria è caratterizzata da immunoparalisi. La maggior parte dei pazienti si trova tra questi due estremi. L'ipotesi principale dello studio ImmunoSep è riconoscere entrambe le estremità di questo spettro e somministrare una terapia aggiuntiva con l'obiettivo di modulare l'iperinfiammazione o l'immunoparalisi associata alla sepsi. Si prevede che con questa strategia le disfunzioni d'organo dei pazienti possano essere migliorate.
Negli ultimi anni l'Hellenic Sepsis Study Group (HSSG) è riuscito a sviluppare la ferritina come strumento diagnostico per il riconoscimento di pazienti con iperinfiammazione associata a sepsi fulminante. Ciò è stato fatto analizzando 5.121 pazienti suddivisi in una coorte di test e una di convalida e studiando anche una coorte di conferma proveniente dalla Svezia. I pazienti sono stati classificati secondo i criteri per la sindrome di attivazione dei macrofagi sviluppati dall'American College of Rheumatology; circa il 4% dei pazienti con sepsi presenta iperinfiammazione fulminante o sindrome simile all'attivazione dei macrofagi (MALS) che è una condizione clinica indipendente associata a mortalità a breve termine a 10 giorni. La ferritina sierica superiore a 4.420 ng/ml aveva una sensibilità del 97,1% e un valore predittivo negativo del 98% per la diagnosi. Più di 25 anni fa è stato condotto uno studio clinico randomizzato (RCT) in cui i pazienti con sepsi grave sono stati assegnati in modo casuale al trattamento in cieco con placebo o con l'antagonista umano ricombinante del recettore dell'interleuchina-1 anakinra. Il processo non è riuscito a rivelare alcun beneficio di anakinra sulla mortalità a 28 giorni. Tuttavia, una recente analisi post-hoc ha rivelato che i pazienti che presentavano segni di sindrome di attivazione dei macrofagi avevano un significativo beneficio di sopravvivenza del 30% dal trattamento con anakinra.
L'immunoparalisi della sepsi è associata ad almeno il 50% di rischio di morte nei successivi 28 giorni. Ci sono prove da studi preclinici e dal modello di sfida dell'endotossina nei volontari umani che questo può essere invertito usando l'interferone gamma umano ricombinante (rhIFNγ). rhIFNγ è stato somministrato a nove pazienti con shock settico in un piccolo studio clinico in aperto senza confronto con placebo; è stata raggiunta l'inversione dell'immunoparalisi.
È importante riconoscere i pazienti con sepsi complicata con MALS o con immunoparalisi e somministrare rispettivamente anakinra o rhIFNγ come intervento potenzialmente benefico. A tal fine, in Grecia è stato condotto uno studio su scala ridotta che mirava alla gestione personalizzata dello shock settico. L'acronimo di questo processo era PROVIDE. FORVIDE è stato condotto tra dicembre 2017 e dicembre 2019 in 14 siti di studio in Grecia sotto gli auspici della European Shock Society. Nello studio PROVIDE, i pazienti con shock settico dovuto a infezione del tratto respiratorio inferiore, colangite acuta o batteriemia primaria sono stati sottoposti a screening per due giorni consecutivi per segni di laboratorio di iperinfiammazione fulminante o immunoparalisi. I risultati hanno mostrato che una singola misurazione della ferritina sierica e del numero di antigene leucocitario umano-DR (HLA-DR) sui monociti può classificare efficacemente i pazienti. Più precisamente, la ferritina 4.420 ng/ml diagnostica il MALS; e una combinazione di ferritina > 4.420 ng/ml e HLA-DR inferiore a 5.000 molecole/monocita diagnosticano l'imunoparalisi. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento in doppio cieco cieco con placebo se assegnati in modo casuale al braccio standard di cura e con anakinra/interferone umano ricombinante gamma (rhIFNγ) se assegnati in modo casuale al braccio dell'immunoterapia. Sono stati arruolati trentasei pazienti e i risultati preliminari derivati dallo studio PROVIDE confermano ulteriormente l'uso di anakira/rhIFNγ come terapia aggiuntiva innovativa e personalizzata per la sepsi, ma è necessario uno studio su scala più ampia con un numero maggiore di pazienti per convalidare i risultati.
ImmunoSep è uno studio clinico di fase 2 randomizzato controllato con placebo con un design double-dummy in cui viene studiato l'effetto dell'immunoterapia personalizzata nei pazienti con sepsi e iperinfiammazione fulminante o immunoparalisi. L'iperinfiammazione è considerata una manifestazione di sepsi potenzialmente letale più diretta rispetto all'immunoparalisi; per questo motivo i pazienti con risultati di laboratorio di entrambi gli stati immunitari vengono assegnati al braccio di trattamento dell'iperinfiammazione.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Jena, Germania, 07747
- Intensive Care Unit, Jena University Hospital
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Alexandroupolis, Grecia, 68100
- Intensive Care Unit, Alexandroupolis University Hospital
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Athens, Grecia, 11527
- 1st Department of Pulmonary Medicine and Intensive Care Unit
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Athens, Grecia, 12462
- 4th Department of Internal Medicine, "Attikon" University Hospital, National and Kapodistrian University of Athens, Medical School
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Athens, Grecia
- 2nd Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
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Athens, Grecia
- 5th Department of Internal Medicine, Evangelismos General Hospital
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Athens, Grecia, 16673
- Intensive Care Unit, General Hospital ASKLEPIEIO Voulas
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Athens, Grecia, 10676
- 1ST Department of Internal Medicine, Evangelismos General Hospital
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Athens, Grecia, 11527
- 3rd University Department of Internal Medicine, General Hospital of Chest Diseases of Athens SOTIRIA
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Athens, Grecia, 11527
- General Hospital of Athens LAIKO - Intensive Care Unit
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Athens, Grecia, 11527
- Intensive Care Unit of Center for Respiratory Failure, General Hospital of Chest Diseases of Athens SOTIRIA
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Athens, Grecia, 11527
- New Intensive Care Unit, SOTIRIA Athens General Hospital of Chest Diseases
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Athens, Grecia
- General Oncological Hospital of Kifisia Oi Agioi Anargyroi - Clinic of Intensive Care and Pulmonary Diseases Department of Nursing, University of Athens
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Athens, Grecia
- Greece Intensive Care Unit General Hospital of Athens Korgialeneio
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Elefsína, Grecia, 19600
- Intensive Care Unit, "Latsio", Thriasio Elefsis General Hospital
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Heraklion, Grecia
- Greece Intensive Care Unit University General Hospital of Heraklion
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Kardítsa, Grecia, 43100
- General Hospital of Karditsa Intensive Care Unit
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Larissa, Grecia, 41221
- Intensive Care Unit, "Koutlimbaneio & Triantafylleio" Larissa General Hospital
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Larissa, Grecia, 41334
- Department of Internal Medicine, Larissa University Hospital
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Piraeus, Grecia, 18536
- Intensive Care Unit, TZANEIO Piraeus General Hospital
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Thessaloniki, Grecia, 54 634
- Intensive Care Unit, Agios Dimitrios General Hospital
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Thessaloniki, Grecia, 546 35
- Intensive Care Unit, G. Gennimatas General Hospital
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Thessaloniki, Grecia, 546 42
- Intensive Care Unit, Ippokrateion General Hospital
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Thessaloniki, Grecia, 546 39
- Intensive Care Unit, Theageneio Oncological Hospital of Thessaloniki
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Thessaloniki, Grecia, 54636
- Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University General Hospital of Thessaloniki AHEPA
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Thessaloniki, Grecia, 56429
- Intensive Care Unit, 424 General Military Training Hospital
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Thessaloníki, Grecia, 56429
- General Hospital of Thessaloniki, Papageorgiou- Intensive Care Unit
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Haidari
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Athens, Haidari, Grecia, 12462
- 2nd Department of Critical Care Medicine, ATTIKON University Hospital
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Ioannina
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Ioánnina, Ioannina, Grecia, 45500
- Intensive Care Unit, Ioannina University Hospital
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Kifissia
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Athens, Kifissia, Grecia, 14561
- Intensive Care Unit, Center for Accident Rehabilitation (KAT) of Athens
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Rome, Italia, 00168
- Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
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Amsterdam, Olanda, 1105 AZ
- Department of Internal Medicine and Infectious Diseases, Amsterdam Medical Center
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Nijmegen, Olanda, 6525 GA
- Intensive Care Unit, University Medical Center Radboud
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Cluj-Napoca, Romania
- Infectious Diseases Department, "Iuliu Hatieganu'' University of Medicine and Pharmacy Cluj-Napoca
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Lausanne, Svizzera, CH-1011
- Intensive Care Unit, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età uguale o superiore a 18 anni.
- Entrambi i sessi.
- In caso di donne, riluttanza a rimanere incinta durante il periodo di studio.
- Consenso informato scritto fornito dal paziente o da un parente di primo grado/coniuge in caso di pazienti impossibilitati a dare il consenso.
- Polmonite acquisita in comunità (CAP) o polmonite acquisita in ospedale (HAP) o polmonite associata a ventilazione meccanica (VAP) o batteriemia primaria (BSI).
- Sepsi definita dalle definizioni Sepsis-3. Più precisamente, la sepsi è definita come la presenza di SOFA (sequential organ failure assessment score) totale pari a 2 o più per i pazienti ricoverati con infezione al pronto soccorso OPPURE come qualsiasi aumento del SOFA di ricovero di 2 o più punti per i pazienti già ricoverato.
- Pazienti con segni di iperinfiammazione fulminante o immunoparalisi associata a sepsi come definito da ferritina e quantibrite. Poiché lo stato di iperinfiammazione è considerato più pericoloso per la vita rispetto allo stato di immunoparalisi, i pazienti con risultati di laboratorio di entrambi gli stati immunitari vengono assegnati al trattamento mirato all'iperinfiammazione. Si afferma esplicitamente che i pazienti con diagnosi di nuova infezione da Coronavirus-2 (COVID-19) possono partecipare solo al braccio dell'iperinfiammazione fulminante
- Tempo dalla classificazione in sepsi secondo le definizioni di Sepsis-3 e inizio dell'intervento alla cieca inferiore a 72 ore.
Criteri di esclusione:
- Età inferiore a 18 anni.
- Negazione del consenso informato scritto.
- Pielonefrite acuta o infezione intraaddominale, meningite o infezione della pelle.
- Qualsiasi tumore maligno di stadio IV.
- Neutropenia definita come una conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1.500/mm3.
- Qualsiasi decisione di "non rianimare" in ospedale.
- Nel caso di BSI, non possono essere arruolati pazienti con emocolture in crescita di stafilococchi coagulasi-negativi o commensali cutanei o infezioni da catetere.
- Tubercolosi attiva (TB) come definita dalla co-somministrazione di farmaci per il trattamento della tubercolosi.
- Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
- Qualsiasi immunodeficienza primaria.
- Assunzione orale o endovenosa di corticosteroidi a una dose giornaliera uguale o superiore a 0,4 mg/kg di prednisone o superiore negli ultimi 15 giorni.
- Qualsiasi trattamento biologico anti-citochine nell'ultimo mese.
- Storia medica del lupus eritematoso sistemico.
- Storia medica di sclerosi multipla o qualsiasi altro disturbo demielinizzante.
- Gravidanza o allattamento. Le donne in età fertile saranno sottoposte a screening mediante un test di gravidanza sulle urine prima dell'inclusione nello studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore placebo: Standard di sicurezza
I pazienti riceveranno il tipo di trattamento standard deciso dai medici curanti.
Riceveranno anche 20 ml (10 ml per i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) per via endovenosa (IV) di soluzione salina allo 0,9% (N/S) tre volte al giorno (ogni otto ore) per 15 giorni e 0,5 ml per via sottocutanea (sc) 1 ml 0,9 % N/S a giorni alterni per un totale di 15 giorni.
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20 ml (10 ml per i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) per via endovenosa (IV) soluzione salina allo 0,9% (N/S) tre volte al giorno (ogni otto ore) per 15 giorni e 0,5 ml per via sottocutanea (sc) 1 ml 0,9% N/S a giorni alterni per un totale di 15 giorni
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Sperimentale: Immunoterapia
I pazienti riceveranno il tipo di trattamento standard deciso dai medici curanti.
Riceveranno anche IV anakinra 200 mg tre volte al giorno (ogni otto ore) o sc rhIFNγ 100 μg una volta a giorni alterni.
Più precisamente, i pazienti randomizzati per iperinfiammazione riceveranno anakinra tre volte al giorno (ogni otto ore) per 15 giorni e sc 0,5 ml N/S 0,9% a giorni alterni per 15 giorni.
I pazienti con immunoparalisi riceveranno EV 20 ml N/S 0,9% (10 ml per i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) tre volte al giorno (ogni otto ore) per 15 giorni e sc rhIFNγ a giorni alterni per 15 giorni.
Specialmente per i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min anakinra verrà somministrata metà dose (cioè 100 mg tre volte al giorno).
La clearance della creatinina è calcolata dall'equazione di Cockcroft Gault [(140-età in anni)/(72 x creatinina sierica in mg/dl) per gli uomini; questo è moltiplicato per 0,85 per le donne.
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Nell'iperinfiammazione anakinra tre volte al giorno (ogni otto ore) per 15 giorni e sc 0,5 ml N/S 0,9% a giorni alterni per 15 giorni.
In immunoparalisi EV 20 ml N/S 0,9% (10 ml per pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) tre volte al giorno (ogni otto ore) per 15 giorni e sc rhIFNγ a giorni alterni per 15 giorni.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Punteggio medio totale della valutazione dell'insufficienza d'organo sequenziale
Lasso di tempo: 9 giorni
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Differenza nel punteggio medio totale della valutazione dell'insufficienza d'organo sequenziale tra i due bracci
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9 giorni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Mortalità a 28 giorni
Lasso di tempo: 28 giorni
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Differenza di mortalità tra i due bracci
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28 giorni
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Mortalità a 90 giorni
Lasso di tempo: 90 giorni
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Differenza di mortalità tra i due bracci
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90 giorni
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Punteggio medio totale della valutazione dell'insufficienza d'organo sequenziale
Lasso di tempo: 15 giorni
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Differenza nel punteggio medio totale della valutazione dell'insufficienza d'organo sequenziale tra i due bracci
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15 giorni
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Inversione dell'iperinfiammazione (diminuzione della ferritina) o dell'immunoparalisi (aumento della quantibrite)
Lasso di tempo: 15 giorni
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Differenza nella percentuale di pazienti tra i due bracci con qualsiasi riduzione di almeno il 15% della ferritina sierica al basale (se in iperinfiammazione) e con qualsiasi Quantibrite superiore a 8.000 AB/C con ferritina sierica inferiore a 4.420 ng/ml (se in sepsi immunoparalisi associata)
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15 giorni
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Risoluzione dell'infezione-inversione di tutti i segni e sintomi dell'infezione iniziale
Lasso di tempo: 15 giorni
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Differenza percentuale di pazienti con risoluzione dell'infezione iniziale tra i due bracci
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15 giorni
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Cattedra di studio: Evagelos Giamarellos-Bourboulis, MD, PhD, Hellenic Institute for the Study of Sepsis
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- ImmunoSep
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Periodo di condivisione IPD
Criteri di accesso alla condivisione IPD
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- STUDIO_PROTOCOLLO
- LINFA
- ICF
- RSI
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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