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Immunothérapie personnalisée dans le sepsis (ImmunoSep)

17 mars 2025 mis à jour par: Hellenic Institute for the Study of Sepsis

Immunothérapie personnalisée dans le sepsis : un essai clinique randomisé multicentrique et multinational, en double aveugle et double factice

L'objectif d'ImmunoSep est d'évaluer si l'immunothérapie complémentaire personnalisée dirigée contre un état d'hyper-inflammation fulminante ou d'immunoparalysie est capable de modifier les résultats du sepsis. Les patients seront sélectionnés par un panel de biomarqueurs et de résultats de laboratoire et seront affectés à un traitement placebo ou immunothérapie en fonction de leurs besoins.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La septicémie est un dysfonctionnement organique potentiellement mortel qui résulte de la réponse dérégulée de l'hôte à une infection. L'accumulation des connaissances suggère qu'il existe un spectre de dérégulation dans cette réponse. À une extrémité de ce spectre, il y a des patients dont la réponse immunitaire est caractérisée par une hyper-inflammation fulminante. À l'autre extrémité de ce spectre, il y a des patients dont la réponse immunitaire est caractérisée par une immunoparalysie. La majorité des patients se situe entre ces deux extrêmes. L'hypothèse principale de l'essai ImmunoSep est de reconnaître les deux extrémités de ce spectre et d'administrer une thérapie adjuvante visant à moduler l'hyper-inflammation ou l'immunoparalysie associée au sepsis. Il est prévu qu'avec cette stratégie, les dysfonctionnements des organes des patients soient améliorés.

Au cours des dernières années, le Hellenic Sepsis Study Group (HSSG) a réussi à développer la ferritine comme outil de diagnostic pour la reconnaissance des patients atteints d'hyper-inflammation associée à une septicémie fulminante. Cela a été fait en analysant 5 121 patients répartis en une cohorte test et une cohorte de validation et en étudiant également une cohorte de confirmation provenant de Suède. Les patients ont été classés selon les critères du syndrome d'activation des macrophages développés par l'American College of Rheumatology ; environ 4 % des patients atteints de septicémie présentent une hyper-inflammation fulminante ou un syndrome de type activation des macrophages (MALS) qui est une condition clinique indépendante associée à une mortalité à court terme de 10 jours. Une ferritine sérique supérieure à 4 420 ng/ml avait une sensibilité de 97,1 % et une valeur prédictive négative de 98 % pour le diagnostic. Il y a plus de 25 ans, un essai clinique randomisé (ECR) a été mené dans lequel des patients atteints de sepsis sévère ont été assignés au hasard à un traitement en aveugle avec un placebo ou avec l'anakinra, un antagoniste des récepteurs de l'interleukine-1 humaine recombinante. L'essai n'a révélé aucun avantage de l'anakinra sur la mortalité à 28 jours. Cependant, une analyse post-hoc récente a révélé que les patients qui présentaient des signes de syndrome d'activation des macrophages présentaient un bénéfice de survie significatif de 30% grâce au traitement à l'anakinra.

L'immunoparalysie du sepsis est associée à au moins 50 % de risque de décès dans les 28 jours suivants. Il existe des preuves issues d'études précliniques et du modèle de provocation par endotoxines chez des volontaires humains que cela peut être inversé en utilisant l'interféron gamma humain recombinant (rhIFNγ). rhIFNγ a été administré à neuf patients en choc septique dans un petit essai clinique ouvert sans comparateur placebo ; l'inversion de l'immunoparalysie a été obtenue.

Il est important de reconnaître les patients atteints de septicémie compliquée de MALS ou d'immunoparalysie et d'administrer respectivement l'anakinra ou le rhIFNγ comme une intervention potentiellement bénéfique. À cette fin, un essai à plus petite échelle a été mené en Grèce qui visait la prise en charge personnalisée du choc septique. L'acronyme de cet essai était PROVIDE. PROVIDE a été menée entre décembre 2017 et décembre 2019 dans 14 sites d'étude en Grèce sous les auspices de l'European Shock Society. Dans l'essai PROVIDE, les patients présentant un choc septique dû à une infection des voies respiratoires inférieures, une cholangite aiguë ou une bactériémie primaire ont été dépistés pendant deux jours consécutifs à la recherche de signes biologiques d'hyper-inflammation fulminante ou d'immunoparalysie. Les résultats ont montré qu'une seule mesure de la ferritine sérique et du nombre d'antigènes leucocytaires humains DR (HLA-DR) sur les monocytes permet de classer efficacement les patients. Plus précisément, la ferritine 4 420 ng/ml diagnostique le MALS ; et une combinaison de ferritine> 4 420 ng / ml et HLA-DR moins de 5 000 molécules / monocyte diagnostiquent une immunoparalysie. Les patients ont été randomisés dans un traitement à double insu avec placebo s'ils étaient assignés au hasard au bras de traitement standard et avec anakinra/interféron gamma humain recombinant (rhIFNγ) s'ils étaient assignés au hasard au bras d'immunothérapie. Trente-six patients ont été recrutés et les résultats préliminaires issus de l'essai PROVIDE corroborent davantage l'utilisation de l'anakira/rhIFNγ en tant que traitement d'appoint innovant et personnalisé pour le sepsis, mais une étude à plus grande échelle avec un plus grand nombre de patients est nécessaire afin de valider les résultats.

ImmunoSep est un essai clinique de phase 2 randomisé et contrôlé par placebo avec une conception à double mannequin où l'effet de l'immunothérapie personnalisée chez les patients atteints de septicémie et d'hyper-inflammation fulminante ou d'immunoparalysie est étudié. L'hyper-inflammation est considérée comme une manifestation potentiellement mortelle plus directe de la septicémie que l'immunoparalysie ; pour cette raison, les patients avec des résultats de laboratoire des deux états immunitaires sont affectés au bras de traitement de l'hyper-inflammation.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

280

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Jena, Allemagne, 07747
        • Intensive Care Unit, Jena University Hospital
  • Grèce
      • Alexandroupolis, Grèce, 68100
        • Intensive Care Unit, Alexandroupolis University Hospital
      • Athens, Grèce, 11527
        • 1st Department of Pulmonary Medicine and Intensive Care Unit
      • Athens, Grèce, 12462
        • 4th Department of Internal Medicine, "Attikon" University Hospital, National and Kapodistrian University of Athens, Medical School
      • Athens, Grèce
        • 2nd Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
      • Athens, Grèce
        • 5th Department of Internal Medicine, Evangelismos General Hospital
      • Athens, Grèce, 16673
        • Intensive Care Unit, General Hospital ASKLEPIEIO Voulas
      • Athens, Grèce, 10676
        • 1ST Department of Internal Medicine, Evangelismos General Hospital
      • Athens, Grèce, 11527
        • 3rd University Department of Internal Medicine, General Hospital of Chest Diseases of Athens SOTIRIA
      • Athens, Grèce, 11527
        • General Hospital of Athens LAIKO - Intensive Care Unit
      • Athens, Grèce, 11527
        • Intensive Care Unit of Center for Respiratory Failure, General Hospital of Chest Diseases of Athens SOTIRIA
      • Athens, Grèce, 11527
        • New Intensive Care Unit, SOTIRIA Athens General Hospital of Chest Diseases
      • Athens, Grèce
        • General Oncological Hospital of Kifisia Oi Agioi Anargyroi - Clinic of Intensive Care and Pulmonary Diseases Department of Nursing, University of Athens
      • Athens, Grèce
        • Greece Intensive Care Unit General Hospital of Athens Korgialeneio
      • Elefsína, Grèce, 19600
        • Intensive Care Unit, "Latsio", Thriasio Elefsis General Hospital
      • Heraklion, Grèce
        • Greece Intensive Care Unit University General Hospital of Heraklion
      • Kardítsa, Grèce, 43100
        • General Hospital of Karditsa Intensive Care Unit
      • Larissa, Grèce, 41221
        • Intensive Care Unit, "Koutlimbaneio & Triantafylleio" Larissa General Hospital
      • Larissa, Grèce, 41334
        • Department of Internal Medicine, Larissa University Hospital
      • Piraeus, Grèce, 18536
        • Intensive Care Unit, TZANEIO Piraeus General Hospital
      • Thessaloniki, Grèce, 54 634
        • Intensive Care Unit, Agios Dimitrios General Hospital
      • Thessaloniki, Grèce, 546 35
        • Intensive Care Unit, G. Gennimatas General Hospital
      • Thessaloniki, Grèce, 546 42
        • Intensive Care Unit, Ippokrateion General Hospital
      • Thessaloniki, Grèce, 546 39
        • Intensive Care Unit, Theageneio Oncological Hospital of Thessaloniki
      • Thessaloniki, Grèce, 54636
        • Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University General Hospital of Thessaloniki AHEPA
      • Thessaloniki, Grèce, 56429
        • Intensive Care Unit, 424 General Military Training Hospital
      • Thessaloníki, Grèce, 56429
        • General Hospital of Thessaloniki, Papageorgiou- Intensive Care Unit
    • Haidari
      • Athens, Haidari, Grèce, 12462
        • 2nd Department of Critical Care Medicine, ATTIKON University Hospital
    • Ioannina
      • Ioánnina, Ioannina, Grèce, 45500
        • Intensive Care Unit, Ioannina University Hospital
    • Kifissia
      • Athens, Kifissia, Grèce, 14561
        • Intensive Care Unit, Center for Accident Rehabilitation (KAT) of Athens
  • Italie
      • Rome, Italie, 00168
        • Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
  • Pays-Bas
      • Amsterdam, Pays-Bas, 1105 AZ
        • Department of Internal Medicine and Infectious Diseases, Amsterdam Medical Center
      • Nijmegen, Pays-Bas, 6525 GA
        • Intensive Care Unit, University Medical Center Radboud
  • Roumanie
      • Cluj-Napoca, Roumanie
        • Infectious Diseases Department, "Iuliu Hatieganu'' University of Medicine and Pharmacy Cluj-Napoca
  • Suisse
      • Lausanne, Suisse, CH-1011
        • Intensive Care Unit, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Âge égal ou supérieur à 18 ans.
  • Les deux sexes.
  • Dans le cas des femmes, refus de tomber enceinte pendant la période d'étude.
  • Consentement éclairé écrit fourni par le patient ou par un parent au premier degré/conjoint en cas de patients incapables de donner leur consentement.
  • Pneumonie communautaire (PAC) ou pneumonie nosocomiale (HAP) ou pneumonie associée à la ventilation (VAP) ou bactériémie primaire (BSI).
  • Sepsis défini par les définitions Sepsis-3. Plus précisément, le sepsis est défini comme la présence d'un SOFA total (score d'évaluation séquentielle des défaillances d'organes) égal à 2 ou plus pour les patients admis avec une infection aux urgences OU comme toute augmentation du SOFA à l'admission de 2 points ou plus pour les patients déjà hospitalisé.
  • Patients présentant des signes d'hyper-inflammation fulminante ou d'immunoparalysie associée à une septicémie tels que définis par la ferritine et le Quantibrite. Étant donné que l'état d'hyper-inflammation est considéré comme plus dangereux pour la vie que l'état d'immunoparalysie, les patients présentant des résultats de laboratoire des deux états immunitaires sont affectés à un traitement ciblant l'hyper-inflammation. Il est explicitement indiqué que les patients diagnostiqués avec une nouvelle infection à coronavirus-2 (COVID-19) ne peuvent participer qu'au bras d'hyper-inflammation fulminante
  • Délai entre la classification en septicémie selon les définitions de la septicémie-3 et le début de l'intervention en aveugle inférieur à 72 heures.

Critère d'exclusion:

  • Âge inférieur à 18 ans.
  • Refus de consentement éclairé écrit.
  • Pyélonéphrite aiguë ou infection intra-abdominale, méningite ou infection cutanée.
  • Toute malignité de stade IV.
  • Neutropénie définie comme un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1 500/mm3.
  • Toute décision de « ne pas réanimer » à l'hôpital.
  • Dans le cas de BSI, les patients présentant des hémocultures développant des staphylocoques à coagulase négative ou des commensaux cutanés ou des infections liées au cathéter ne peuvent pas être inscrits.
  • Tuberculose (TB) active telle que définie par la co-administration de médicaments pour le traitement de la TB.
  • Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
  • Tout déficit immunitaire primaire.
  • Prise orale ou intraveineuse de corticostéroïdes à une dose quotidienne égale ou supérieure à 0,4 mg/kg de prednisone ou supérieure au cours des 15 derniers jours.
  • Tout traitement biologique anti-cytokines au cours du dernier mois.
  • Antécédents médicaux de lupus érythémateux disséminé.
  • Antécédents médicaux de sclérose en plaques ou de tout autre trouble démyélinisant.
  • Grossesse ou allaitement. Les femmes en âge de procréer seront dépistées par un test de grossesse urinaire avant inclusion dans l'étude.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur placebo: Norme de soins
Les patients recevront le type de traitement standard décidé par les médecins traitants. Ils recevront également 20 ml (10 ml pour les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min) par voie intraveineuse (IV) de solution saline à 0,9 % (N/S) trois fois par jour (toutes les huit heures) pendant 15 jours et 0,5 ml par voie sous-cutanée (sc) 1 ml 0,9 % N/S tous les deux jours pendant 15 jours au total.
Médicament: Placebo
20 ml (10 ml pour les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min) par voie intraveineuse (IV) 0,9 % de solution saline (N/S) trois fois par jour (toutes les huit heures) pendant 15 jours et 0,5 ml par voie sous-cutanée (sc) 1 ml de 0,9 % N/S tous les deux jours pendant 15 jours au total
Expérimental: Immunothérapie
Les patients recevront le type de traitement standard décidé par les médecins traitants. Ils recevront également de l'anakinra IV 200 mg trois fois par jour (toutes les huit heures) ou du rhIFNγ sc 100 μg une fois tous les deux jours. Plus précisément, les patients randomisés pour hyper-inflammation recevront de l'anakinra trois fois par jour (toutes les huit heures) pendant 15 jours et sc 0,5 ml N/S 0,9 % tous les deux jours pendant 15 jours. Les patients immunoparalysés recevront IV 20 ml N/S 0,9 % (10 ml pour les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min) trois fois par jour (toutes les huit heures) pendant 15 jours et sc rhIFNγ tous les deux jours pendant 15 jours. En particulier pour les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, l'anakinra recevra une demi-dose (c'est-à-dire 100 mg trois fois par jour). La clairance de la créatinine est calculée par l'équation de Cockcroft Gault [(140-âge en années)/(72 x créatinine sérique en mg/dl) pour les hommes ; celui-ci est multiplié par 0,85 pour les femmes.
Médicament: Anakinra ou rhIFNγ
Dans l'hyper-inflammation, anakinra trois fois par jour (toutes les huit heures) pendant 15 jours et sc 0,5 ml N/S 0,9 % tous les deux jours pendant 15 jours. En immunoparalysie IV 20 ml N/S 0,9 % (10 ml pour les patients avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) trois fois par jour (toutes les huit heures) pendant 15 jours et sc rhIFNγ tous les deux jours pendant 15 jours.
Autres noms:
  • Kinéret
  • Imukine

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Score total moyen de l'évaluation séquentielle des défaillances d'organes
Délai: 9 jours
Différence du score total moyen de l'évaluation séquentielle de la défaillance d'organe entre les deux bras
9 jours

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Mortalité à 28 jours
Délai: 28 jours
Différence de mortalité entre les deux bras
28 jours
Mortalité à 90 jours
Délai: 90 jours
Différence de mortalité entre les deux bras
90 jours
Score total moyen de l'évaluation séquentielle des défaillances d'organes
Délai: 15 jours
Différence du score total moyen de l'évaluation séquentielle de la défaillance d'organe entre les deux bras
15 jours
Inversion de l'hyper-inflammation (diminution de la ferritine) ou de l'immunoparalysie (augmentation de Quantibrite)
Délai: 15 jours
Différence de pourcentage de patients entre les deux bras avec une diminution d'au moins 15 % de la ferritine sérique de base (en cas d'hyper-inflammation) et avec un Quantibrite supérieur à 8 000 AB/C avec une ferritine sérique inférieure à 4 420 ng/ml (en cas de septicémie -immunoparalysie associée)
15 jours

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Résolution de l'infection-inversion de tous les signes et symptômes de l'infection initiale
Délai: 15 jours
Différence de pourcentage de patients avec résolution de l'infection initiale entre les deux bras
15 jours

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Hellenic Institute for the Study of Sepsis

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Evagelos Giamarellos-Bourboulis, MD, PhD, Hellenic Institute for the Study of Sepsis

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

29 juillet 2021

Achèvement primaire (Réel)

6 février 2024

Achèvement de l'étude (Réel)

27 avril 2024

Dates d'inscription aux études

Première soumission

29 juillet 2021

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

29 juillet 2021

Première publication (Réel)

4 août 2021

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

25 mars 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

17 mars 2025

Dernière vérification

1 janvier 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • ImmunoSep

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Toutes les données seront disponibles dans le manuscrit publié. Les données anonymisées du patient peuvent être demandées au sponsor et partagées après approbation à des fins approuvées par le sponsor.

Délai de partage IPD

Lors de la publication du manuscrit lié à cette étude

Critères d'accès au partage IPD

Après contact avec le sponsor (egiamarel@med.uoa.gr)

Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD

  • PROTOCOLE D'ÉTUDE
  • SÈVE
  • CIF
  • RSE

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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