Inmunoterapia Personalizada en Sepsis (ImmunoSep)
Inmunoterapia personalizada en sepsis: un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico y multinacional, doble ciego, con doble simulación
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La sepsis es una disfunción orgánica potencialmente mortal que resulta de la respuesta desregulada del huésped a una infección. El conocimiento acumulado sugiere que existe un espectro de desregulación en esta respuesta. En un extremo de este espectro están los pacientes cuya respuesta inmunitaria se caracteriza por una hiperinflamación fulminante. En el otro extremo de este espectro se encuentran los pacientes cuya respuesta inmunitaria se caracteriza por inmunoparálisis. La mayoría de los pacientes se sitúan entre estos dos extremos. La hipótesis principal del ensayo ImmunoSep es reconocer ambos extremos de este espectro y administrar una terapia complementaria con el objetivo de modular la hiperinflamación o la inmunoparálisis asociadas a la sepsis. Se prevé que con esta estrategia se mejoren las disfunciones orgánicas de los pacientes.
Durante los últimos años el Hellenic Sepsis Study Group (HSSG) logró desarrollar la ferritina como herramienta diagnóstica para el reconocimiento de pacientes con hiperinflamación asociada a sepsis fulminante. Esto se hizo mediante el análisis de 5121 pacientes divididos en una prueba y una cohorte de validación y también estudiando una cohorte de confirmación procedente de Suecia. Los pacientes se clasificaron según los criterios del síndrome de activación de macrófagos desarrollados por el American College of Rheumatology; aproximadamente el 4% de los pacientes con sepsis tienen hiperinflamación fulminante o síndrome similar a la activación de macrófagos (MALS), que es una condición clínica independiente asociada con mortalidad a corto plazo de 10 días. La ferritina sérica superior a 4.420 ng/ml tuvo una sensibilidad del 97,1 % y un valor predictivo negativo del 98 % para el diagnóstico. Hace más de 25 años se llevó a cabo un ensayo clínico aleatorizado (ECA) en el que los pacientes con sepsis grave se asignaron al azar a un tratamiento a ciegas con placebo o con el antagonista del receptor de la interleucina-1 humana recombinante anakinra. El ensayo no reveló ningún beneficio de anakinra en la mortalidad a los 28 días. Sin embargo, un análisis post-hoc reciente reveló que los pacientes que tenían signos de síndrome de activación de macrófagos tenían un beneficio de supervivencia significativo del 30 % con el tratamiento con anakinra.
La inmunoparálisis de la sepsis se asocia con al menos un 50% de riesgo de muerte en los 28 días siguientes. Hay evidencia de estudios preclínicos y del modelo de desafío con endotoxinas en voluntarios humanos de que esto puede revertirse usando interferón gamma humano recombinante (rhIFNγ). Se administró rhIFNγ en nueve pacientes con shock séptico en un pequeño ensayo clínico abierto sin comparador de placebo; se consiguió la reversión de la inmunoparálisis.
Es importante reconocer a los pacientes con sepsis complicada con MALS o con inmunoparálisis y administrar anakinra o rhIFNγ respectivamente como una intervención potencialmente beneficiosa. Con este fin, se realizó un ensayo a menor escala en Grecia que tenía como objetivo el manejo personalizado del shock séptico. El acrónimo de este ensayo fue PROPORCIONAR. PROVIDE se llevó a cabo entre diciembre de 2017 y diciembre de 2019 en 14 sitios de estudio en Grecia bajo los auspicios de la European Shock Society. En el ensayo PROVIDE, los pacientes con shock séptico debido a una infección de las vías respiratorias bajas, colangitis aguda o bacteriemia primaria, fueron examinados durante dos días consecutivos para detectar signos de laboratorio de hiperinflamación fulminante o inmunoparálisis. Los resultados mostraron que una sola medición de la ferritina sérica y la cantidad de antígeno leucocitario humano-DR (HLA-DR) en los monocitos pueden clasificar a los pacientes de manera eficiente. Más precisamente, la ferritina 4420 ng/ml diagnostica MALS; y una combinación de ferritina >4420 ng/ml y HLA-DR inferior a 5000 moléculas/monocitos diagnostican inmunoparálisis. Los pacientes se aleatorizaron a un tratamiento doble ciego con placebo si se les asignaba al azar al brazo de atención estándar y con anakinra/interferón gamma humano recombinante (rhIFNγ) si se les asignaba al azar al brazo de inmunoterapia. Treinta y seis pacientes se inscribieron y los resultados preliminares derivados del ensayo PROVIDE corroboran aún más el uso de anakira/rhIFNγ como una terapia adjunta innovadora y personalizada para la sepsis, pero se necesita un estudio a mayor escala con un mayor número de pacientes para validar los hallazgos.
ImmunoSep es un ensayo clínico de fase 2 aleatorizado, controlado con placebo y con un diseño de doble simulación donde se estudia el efecto de la inmunoterapia personalizada en pacientes con sepsis e hiperinflamación fulminante o inmunoparálisis. La hiperinflamación se considera una manifestación de sepsis más directa y potencialmente mortal que la inmunoparálisis; por esa razón, los pacientes con hallazgos de laboratorio de ambos estados inmunes se asignan al brazo de tratamiento de hiperinflamación.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Jena, Alemania, 07747
- Intensive Care Unit, Jena University Hospital
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Alexandroupolis, Grecia, 68100
- Intensive Care Unit, Alexandroupolis University Hospital
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Athens, Grecia, 11527
- 1st Department of Pulmonary Medicine and Intensive Care Unit
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Athens, Grecia, 12462
- 4th Department of Internal Medicine, "Attikon" University Hospital, National and Kapodistrian University of Athens, Medical School
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Athens, Grecia
- 2nd Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
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Athens, Grecia
- 5th Department of Internal Medicine, Evangelismos General Hospital
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Athens, Grecia, 16673
- Intensive Care Unit, General Hospital ASKLEPIEIO Voulas
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Athens, Grecia, 10676
- 1ST Department of Internal Medicine, Evangelismos General Hospital
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Athens, Grecia, 11527
- 3rd University Department of Internal Medicine, General Hospital of Chest Diseases of Athens SOTIRIA
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Athens, Grecia, 11527
- General Hospital of Athens LAIKO - Intensive Care Unit
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Athens, Grecia, 11527
- Intensive Care Unit of Center for Respiratory Failure, General Hospital of Chest Diseases of Athens SOTIRIA
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Athens, Grecia, 11527
- New Intensive Care Unit, SOTIRIA Athens General Hospital of Chest Diseases
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Athens, Grecia
- General Oncological Hospital of Kifisia Oi Agioi Anargyroi - Clinic of Intensive Care and Pulmonary Diseases Department of Nursing, University of Athens
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Athens, Grecia
- Greece Intensive Care Unit General Hospital of Athens Korgialeneio
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Elefsína, Grecia, 19600
- Intensive Care Unit, "Latsio", Thriasio Elefsis General Hospital
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Heraklion, Grecia
- Greece Intensive Care Unit University General Hospital of Heraklion
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Kardítsa, Grecia, 43100
- General Hospital of Karditsa Intensive Care Unit
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Larissa, Grecia, 41221
- Intensive Care Unit, "Koutlimbaneio & Triantafylleio" Larissa General Hospital
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Larissa, Grecia, 41334
- Department of Internal Medicine, Larissa University Hospital
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Piraeus, Grecia, 18536
- Intensive Care Unit, TZANEIO Piraeus General Hospital
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Thessaloniki, Grecia, 54 634
- Intensive Care Unit, Agios Dimitrios General Hospital
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Thessaloniki, Grecia, 546 35
- Intensive Care Unit, G. Gennimatas General Hospital
-
Thessaloniki, Grecia, 546 42
- Intensive Care Unit, Ippokrateion General Hospital
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Thessaloniki, Grecia, 546 39
- Intensive Care Unit, Theageneio Oncological Hospital of Thessaloniki
-
Thessaloniki, Grecia, 54636
- Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University General Hospital of Thessaloniki AHEPA
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Thessaloniki, Grecia, 56429
- Intensive Care Unit, 424 General Military Training Hospital
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Thessaloníki, Grecia, 56429
- General Hospital of Thessaloniki, Papageorgiou- Intensive Care Unit
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Haidari
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Athens, Haidari, Grecia, 12462
- 2nd Department of Critical Care Medicine, ATTIKON University Hospital
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Ioannina
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Ioánnina, Ioannina, Grecia, 45500
- Intensive Care Unit, Ioannina University Hospital
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Kifissia
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Athens, Kifissia, Grecia, 14561
- Intensive Care Unit, Center for Accident Rehabilitation (KAT) of Athens
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Rome, Italia, 00168
- Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
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Amsterdam, Países Bajos, 1105 AZ
- Department of Internal Medicine and Infectious Diseases, Amsterdam Medical Center
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Nijmegen, Países Bajos, 6525 GA
- Intensive Care Unit, University Medical Center Radboud
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Cluj-Napoca, Rumania
- Infectious Diseases Department, "Iuliu Hatieganu'' University of Medicine and Pharmacy Cluj-Napoca
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Lausanne, Suiza, CH-1011
- Intensive Care Unit, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad igual o superior a 18 años.
- Ambos géneros.
- En caso de mujeres, falta de voluntad para quedar embarazada durante el período de estudio.
- Consentimiento informado por escrito proporcionado por el paciente o por un familiar de primer grado/cónyuge en caso de que los pacientes no puedan dar su consentimiento.
- Neumonía adquirida en la comunidad (CAP) o neumonía adquirida en el hospital (HAP) o neumonía asociada al ventilador (VAP) o bacteriemia primaria (BSI).
- Sepsis definida por las definiciones Sepsis-3. Más precisamente, la sepsis se define como la presencia de SOFA total (puntuación de evaluación de falla orgánica secuencial) igual a 2 o más para pacientes que ingresan con infección en el departamento de emergencias O como cualquier aumento de SOFA de admisión en 2 o más puntos para pacientes ya hospitalizado
- Pacientes con signos de hiperinflamación fulminante o inmunoparálisis asociada a sepsis según la definición de ferritina y Quantibrite. Dado que el estado de hiperinflamación se considera más peligroso para la vida que el estado de inmunoparálisis, los pacientes con hallazgos de laboratorio de ambos estados inmunitarios se asignan a un tratamiento dirigido a la hiperinflamación. Se establece explícitamente que los pacientes diagnosticados con la nueva infección por Coronavirus-2 (COVID-19) pueden participar solo en el brazo de hiperinflamación fulminante.
- Tiempo desde la clasificación a sepsis por las definiciones Sepsis-3 y el inicio de la intervención ciega menos de 72 horas.
Criterio de exclusión:
- Edad menor de 18 años.
- Denegación del consentimiento informado por escrito.
- Pielonefritis aguda o infección intraabdominal, meningitis o infección cutánea.
- Cualquier malignidad en estadio IV.
- Neutropenia definida como un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1.500/mm3.
- Cualquier decisión de 'no resucitar' en el hospital.
- En el caso de BSI, los pacientes con cultivos de sangre que desarrollan estafilococos coagulasa negativos o comensales de la piel o infecciones relacionadas con el catéter no pueden inscribirse.
- Tuberculosis activa (TB) definida por la coadministración de medicamentos para el tratamiento de la TB.
- Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
- Cualquier inmunodeficiencia primaria.
- Ingesta oral o intravenosa de corticoides a dosis diaria igual o superior a 0,4 mg/kg de prednisona o superior en los últimos 15 días.
- Cualquier tratamiento biológico anti-citoquinas el último mes.
- Antecedentes médicos de lupus eritematoso sistémico.
- Antecedentes médicos de esclerosis múltiple o cualquier otro trastorno desmielinizante.
- Embarazo o lactancia. Las mujeres en edad fértil se someterán a una prueba de embarazo en orina antes de su inclusión en el estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: Estándar de cuidado
Los pacientes recibirán el tipo de tratamiento estándar que decidan los médicos tratantes.
También recibirán 20 ml (10 ml para pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) por vía intravenosa (IV) de solución salina al 0,9 % (N/S) tres veces al día (cada ocho horas) durante 15 días y 0,5 ml por vía subcutánea (sc) 1 ml 0,9 % N/S cada dos días por un total de 15 días.
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20 ml (10 ml para pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) por vía intravenosa (IV) de solución salina al 0,9 % (N/S) tres veces al día (cada ocho horas) durante 15 días y 0,5 ml por vía subcutánea (sc) 1 ml al 0,9 % N/S cada dos días por un total de 15 días
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Experimental: Inmunoterapia
Los pacientes recibirán el tipo de tratamiento estándar que decidan los médicos tratantes.
También recibirán 200 mg de anakinra IV tres veces al día (cada ocho horas) o 100 μg de rhIFNγ sc una vez cada dos días.
Más precisamente, los pacientes aleatorizados por hiperinflamación recibirán anakinra tres veces al día (cada ocho horas) durante 15 días y sc 0,5 ml N/S al 0,9 % en días alternos durante 15 días.
Los pacientes con inmunoparálisis recibirán IV 20 ml N/S al 0,9 % (10 ml para pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) tres veces al día (cada ocho horas) durante 15 días y sc rhIFNγ en días alternos durante 15 días.
Especialmente para los pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min, se administrará anakinra a media dosis (es decir, 100 mg tres veces al día).
El aclaramiento de creatinina se calcula mediante la ecuación de Cockcroft Gault [(140-edad en años)/(72 x creatinina sérica en mg/dl) para hombres; esto se multiplica por 0,85 para las mujeres.
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En hiperinflamación, anakinra tres veces al día (cada ocho horas) durante 15 días y sc 0,5 ml N/S 0,9 % en días alternos durante 15 días.
En inmunoparálisis IV 20 ml N/S 0,9% (10 ml para pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) tres veces al día (cada ocho horas) durante 15 días y sc rhIFNγ en días alternos durante 15 días.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Puntuación media total de la evaluación secuencial de insuficiencia orgánica
Periodo de tiempo: 9 días
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Diferencia en la puntuación total media de la evaluación secuencial de insuficiencia orgánica entre los dos brazos
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9 días
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Mortalidad a los 28 días
Periodo de tiempo: 28 días
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Diferencia en la mortalidad entre los dos brazos
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28 días
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Mortalidad a los 90 días
Periodo de tiempo: 90 dias
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Diferencia en la mortalidad entre los dos brazos
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90 dias
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Puntuación media total de la evaluación secuencial de insuficiencia orgánica
Periodo de tiempo: 15 días
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Diferencia en la puntuación total media de la evaluación secuencial de insuficiencia orgánica entre los dos brazos
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15 días
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Reversión de hiperinflamación (disminución de ferritina) o inmunoparálisis (aumento de Quantibrite)
Periodo de tiempo: 15 días
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Diferencia en el porcentaje de pacientes entre los dos brazos con una disminución de al menos el 15 % de la ferritina sérica inicial (si hay hiperinflamación) y con cualquier Quantibrite por encima de 8000 AB/C con ferritina sérica por debajo de 4420 ng/ml (si hay sepsis) -inmunoparálisis asociada)
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15 días
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Resolución de la infección: reversión de todos los signos y síntomas de la infección inicial.
Periodo de tiempo: 15 días
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Diferencia en porcentaje de pacientes con resolución de la infección inicial entre los dos brazos
|
15 días
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: Evagelos Giamarellos-Bourboulis, MD, PhD, Hellenic Institute for the Study of Sepsis
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- ImmunoSep
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- SAVIA
- CIF
- RSC
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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