Imunoterapia personalizada na sepse (ImmunoSep)
Imunoterapia personalizada na sepse: um ensaio clínico randomizado multicêntrico e multinacional, duplo-cego e duplo simulado
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A sepse é uma disfunção orgânica com risco de vida que resulta da resposta desregulada do hospedeiro a uma infecção. O acúmulo de conhecimento sugere que há um espectro de desregulação nessa resposta. De um lado desse espectro estão os pacientes cuja resposta imune é caracterizada por hiperinflamação fulminante. No outro extremo desse espectro estão os pacientes cuja resposta imune é caracterizada por imunoparalisia. A maioria dos pacientes situa-se entre esses dois extremos. A hipótese primária do estudo ImmunoSep é reconhecer as duas extremidades desse espectro e administrar terapia adjuvante com o objetivo de modular a hiperinflamação ou imunoparalisia associada à sepse. Prevê-se que, com esta estratégia, as disfunções orgânicas dos pacientes sejam melhoradas.
Durante os últimos anos, o Hellenic Sepsis Study Group (HSSG) conseguiu desenvolver a ferritina como ferramenta diagnóstica para o reconhecimento de pacientes com hiperinflamação fulminante associada à sepse. Isso foi feito pela análise de 5.121 pacientes divididos em um teste e uma coorte de validação e também estudando uma coorte de confirmação vinda da Suécia. Os pacientes foram classificados de acordo com os critérios para síndrome de ativação macrofágica desenvolvidos pelo American College of Rheumatology; aproximadamente 4% dos pacientes com sepse apresentam hiperinflamação fulminante ou síndrome semelhante à ativação de macrófagos (SLAM), que é uma condição clínica independente associada à mortalidade de 10 dias em curto prazo. A ferritina sérica maior que 4.420 ng/ml apresentou sensibilidade de 97,1% e valor preditivo negativo de 98% para o diagnóstico. Mais de 25 anos atrás, um ensaio clínico randomizado (RCT) foi conduzido onde pacientes com sepse grave foram aleatoriamente designados para tratamento cego com placebo ou com o antagonista do receptor de interleucina-1 humano recombinante anakinra. O estudo não divulgou nenhum benefício do anakinra na mortalidade em 28 dias. No entanto, uma análise post-hoc recente revelou que os pacientes que apresentavam sinais de síndrome de ativação de macrófagos tiveram um benefício significativo de sobrevida de 30% com o tratamento com anakinra.
A imunoparalisia da sepse está associada a pelo menos 50% de risco de morte nos 28 dias subseqüentes. Há evidências de estudos pré-clínicos e do modelo de desafio com endotoxina em voluntários humanos de que isso pode ser revertido usando interferon gama humano recombinante (rhIFNγ). rhIFNγ foi administrado em nove pacientes com choque séptico em um pequeno ensaio clínico aberto sem placebo comparador; a reversão da imunoparalisia foi alcançada.
É importante reconhecer pacientes com sepse complicada com MALS ou com imunoparalisia e administrar anakinra ou rhIFNγ, respectivamente, como uma intervenção potencialmente benéfica. Para tanto, um estudo de menor escala foi realizado na Grécia, visando o manejo personalizado do choque séptico. A sigla deste julgamento foi PROVIDE. O PROVIDE foi realizado entre dezembro de 2017 e dezembro de 2019 em 14 locais de estudo na Grécia, sob os auspícios da European Shock Society. No estudo PROVIDE, pacientes com choque séptico devido a infecção do trato respiratório inferior, colangite aguda ou bacteremia primária foram rastreados em dois dias consecutivos para sinais laboratoriais de hiperinflamação fulminante ou imunoparalisia. Os resultados mostraram que uma única medida de ferritina sérica e o número de antígeno leucocitário humano-DR (HLA-DR) em monócitos pode classificar os pacientes com eficiência. Mais precisamente, ferritina 4.420 ng/ml diagnostica SLAM; e uma combinação de ferritina >4.420 ng/ml e HLA-DR menor que 5.000 moléculas/monócito diagnosticam imunoparalisia. Os pacientes foram randomizados para tratamento duplo-cego simulado com placebo se designados aleatoriamente para o braço de tratamento padrão e com anakinra/interferon-gama humano recombinante (rhIFNγ) se designados aleatoriamente para o braço de imunoterapia. Trinta e seis pacientes foram inscritos e os resultados preliminares derivados do estudo PROVIDE corroboram ainda mais o uso de anakira/rhIFNγ como uma terapia adjuvante personalizada e inovadora para sepse, mas um estudo em maior escala com um número maior de pacientes é necessário para validar os achados.
O ImmunoSep é um ensaio clínico randomizado de fase 2 controlado por placebo com um design duplo simulado onde o efeito da imunoterapia personalizada em pacientes com sepse e hiperinflamação fulminante ou imunoparalisia é estudado. A hiperinflamação é considerada uma manifestação mais direta de risco de vida da sepse do que a imunoparalisia; por esse motivo, os pacientes com achados laboratoriais de ambos os estados imunológicos são alocados para o braço de tratamento da hiperinflamação.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Jena, Alemanha, 07747
- Intensive Care Unit, Jena University Hospital
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Alexandroupolis, Grécia, 68100
- Intensive Care Unit, Alexandroupolis University Hospital
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Athens, Grécia, 11527
- 1st Department of Pulmonary Medicine and Intensive Care Unit
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Athens, Grécia, 12462
- 4th Department of Internal Medicine, "Attikon" University Hospital, National and Kapodistrian University of Athens, Medical School
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Athens, Grécia
- 2nd Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
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Athens, Grécia
- 5th Department of Internal Medicine, Evangelismos General Hospital
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Athens, Grécia, 16673
- Intensive Care Unit, General Hospital ASKLEPIEIO Voulas
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Athens, Grécia, 10676
- 1ST Department of Internal Medicine, Evangelismos General Hospital
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Athens, Grécia, 11527
- 3rd University Department of Internal Medicine, General Hospital of Chest Diseases of Athens SOTIRIA
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Athens, Grécia, 11527
- General Hospital of Athens LAIKO - Intensive Care Unit
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Athens, Grécia, 11527
- Intensive Care Unit of Center for Respiratory Failure, General Hospital of Chest Diseases of Athens SOTIRIA
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Athens, Grécia, 11527
- New Intensive Care Unit, SOTIRIA Athens General Hospital of Chest Diseases
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Athens, Grécia
- General Oncological Hospital of Kifisia Oi Agioi Anargyroi - Clinic of Intensive Care and Pulmonary Diseases Department of Nursing, University of Athens
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Athens, Grécia
- Greece Intensive Care Unit General Hospital of Athens Korgialeneio
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Elefsína, Grécia, 19600
- Intensive Care Unit, "Latsio", Thriasio Elefsis General Hospital
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Heraklion, Grécia
- Greece Intensive Care Unit University General Hospital of Heraklion
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Kardítsa, Grécia, 43100
- General Hospital of Karditsa Intensive Care Unit
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Larissa, Grécia, 41221
- Intensive Care Unit, "Koutlimbaneio & Triantafylleio" Larissa General Hospital
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Larissa, Grécia, 41334
- Department of Internal Medicine, Larissa University Hospital
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Piraeus, Grécia, 18536
- Intensive Care Unit, TZANEIO Piraeus General Hospital
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Thessaloniki, Grécia, 54 634
- Intensive Care Unit, Agios Dimitrios General Hospital
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Thessaloniki, Grécia, 546 35
- Intensive Care Unit, G. Gennimatas General Hospital
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Thessaloniki, Grécia, 546 42
- Intensive Care Unit, Ippokrateion General Hospital
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Thessaloniki, Grécia, 546 39
- Intensive Care Unit, Theageneio Oncological Hospital of Thessaloniki
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Thessaloniki, Grécia, 54636
- Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, University General Hospital of Thessaloniki AHEPA
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Thessaloniki, Grécia, 56429
- Intensive Care Unit, 424 General Military Training Hospital
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Thessaloníki, Grécia, 56429
- General Hospital of Thessaloniki, Papageorgiou- Intensive Care Unit
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Haidari
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Athens, Haidari, Grécia, 12462
- 2nd Department of Critical Care Medicine, ATTIKON University Hospital
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Ioannina
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Ioánnina, Ioannina, Grécia, 45500
- Intensive Care Unit, Ioannina University Hospital
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Kifissia
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Athens, Kifissia, Grécia, 14561
- Intensive Care Unit, Center for Accident Rehabilitation (KAT) of Athens
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Amsterdam, Holanda, 1105 AZ
- Department of Internal Medicine and Infectious Diseases, Amsterdam Medical Center
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Nijmegen, Holanda, 6525 GA
- Intensive Care Unit, University Medical Center Radboud
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Rome, Itália, 00168
- Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS
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Cluj-Napoca, Romênia
- Infectious Diseases Department, "Iuliu Hatieganu'' University of Medicine and Pharmacy Cluj-Napoca
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Lausanne, Suíça, CH-1011
- Intensive Care Unit, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade igual ou superior a 18 anos.
- Ambos os sexos.
- No caso de mulheres, relutância em engravidar durante o período do estudo.
- Consentimento informado por escrito fornecido pelo paciente ou por um parente de primeiro grau/cônjuge no caso de pacientes incapazes de consentir.
- Pneumonia adquirida na comunidade (PAC) ou pneumonia adquirida no hospital (HAP) ou pneumonia associada ao ventilador (PAV) ou bacteremia primária (BSI).
- Sepse definida pelas definições Sepsis-3. Mais precisamente, a sepse é definida como a presença de SOFA total (escore de avaliação de falência de órgãos sequencial) igual a 2 ou mais para pacientes que são admitidos com infecção no departamento de emergência OU como qualquer aumento do SOFA de admissão em 2 ou mais pontos para pacientes já hospitalizado.
- Pacientes com sinais de hiperinflamação fulminante ou imunoparalisia associada à sepse, conforme definido por ferritina e Quantibrite. Como o estado de hiperinflamação é considerado mais ameaçador à vida do que o estado de imunoparalisia, os pacientes com achados laboratoriais de ambos os estados imunológicos são alocados para tratamento direcionado à hiperinflamação. É explicitamente declarado que os pacientes diagnosticados com nova infecção por Coronavírus-2 (COVID-19) podem participar apenas no braço de hiperinflamação fulminante
- Tempo desde a classificação em sepse pelas definições Sepsis-3 e início da intervenção cega inferior a 72 horas.
Critério de exclusão:
- Idade abaixo de 18 anos.
- Negação de consentimento informado por escrito.
- Pielonefrite aguda ou infecção intra-abdominal, meningite ou infecção cutânea.
- Qualquer malignidade em estágio IV.
- Neutropenia definida como uma contagem absoluta de neutrófilos inferior a 1.500/mm3.
- Qualquer decisão de 'não ressuscitar' no hospital.
- No caso de BSI, pacientes com hemoculturas que crescem estafilococos coagulase-negativos ou comensais da pele ou infecções relacionadas ao cateter não podem ser incluídos.
- Tuberculose ativa (TB) definida pela coadministração de medicamentos para o tratamento da TB.
- Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
- Qualquer imunodeficiência primária.
- Ingestão oral ou intravenosa de corticosteroides em dose diária igual ou superior a 0,4 mg/kg de prednisona ou superior nos últimos 15 dias.
- Qualquer tratamento biológico anticitocina no último mês.
- História médica de lúpus eritematoso sistêmico.
- Histórico médico de esclerose múltipla ou qualquer outro distúrbio desmielinizante.
- Gravidez ou lactação. As mulheres com potencial para engravidar serão submetidas a um teste de gravidez na urina antes da inclusão no estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador de Placebo: Padrão de atendimento
Os pacientes receberão o tipo de tratamento padrão decidido pelos médicos assistentes.
Também receberão 20ml (10ml para pacientes com depuração de creatinina inferior a 30ml/min) intravenosa (IV) de soro fisiológico 0,9% (N/S) três vezes ao dia (a cada oito horas) por 15 dias e 0,5 ml subcutâneo (sc) 1ml 0,9 % N/S em dias alternados por um total de 15 dias.
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20ml (10ml para pacientes com depuração de creatinina inferior a 30ml/min) intravenosa (IV) solução salina 0,9% (N/S) três vezes ao dia (a cada oito horas) por 15 dias e 0,5 ml subcutâneo (sc) 1ml 0,9% N/S todos os dias por um total de 15 dias
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Experimental: Imunoterapia
Os pacientes receberão o tipo de tratamento padrão decidido pelos médicos assistentes.
Eles também receberão anakinra IV 200 mg três vezes ao dia (a cada oito horas) ou sc rhIFNγ 100 μg uma vez em dias alternados.
Mais precisamente, os pacientes randomizados para hiperinflamação receberão anakinra três vezes ao dia (a cada oito horas) por 15 dias e sc 0,5 ml N/S 0,9% em dias alternados por 15 dias.
Os pacientes com imunoparalisia receberão IV 20 ml N/S 0,9% (10 ml para pacientes com depuração de creatinina inferior a 30 ml/min) três vezes ao dia (a cada oito horas) por 15 dias e sc rhIFNγ em dias alternados por 15 dias.
Especialmente para pacientes com depuração de creatinina inferior a 30 ml/min, anakinra receberá meia dose (ou seja, 100 mg três vezes ao dia).
A depuração da creatinina é calculada pela equação de Cockcroft Gault [(140-idade em anos)/ (72 x creatinina sérica em mg/dl) para homens; isso é multiplicado por 0,85 para as mulheres.
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Na hiperinflamação, anakinra três vezes ao dia (a cada oito horas) por 15 dias e sc 0,5 ml N/S 0,9% em dias alternados por 15 dias.
Na imunoparalisia IV 20 ml N/S 0,9% (10 ml para pacientes com depuração de creatinina inferior a 30 ml/min) três vezes ao dia (a cada oito horas) por 15 dias e sc rhIFNγ em dias alternados por 15 dias.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Pontuação média total da Avaliação de Falha Sequencial de Órgãos
Prazo: 9 dias
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Diferença na pontuação média total da avaliação de falência sequencial de órgãos entre os dois braços
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9 dias
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mortalidade em 28 dias
Prazo: 28 dias
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Diferença na mortalidade entre os dois braços
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28 dias
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Mortalidade em 90 dias
Prazo: 90 dias
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Diferença na mortalidade entre os dois braços
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90 dias
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Pontuação média total da Avaliação de Falha Sequencial de Órgãos
Prazo: 15 dias
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Diferença na pontuação média total da avaliação de falência sequencial de órgãos entre os dois braços
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15 dias
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Reversão da hiperinflamação (diminuição da ferritina) ou imunoparalisia (aumento da Quantibrite)
Prazo: 15 dias
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Diferença na porcentagem de pacientes entre os dois braços com qualquer redução de pelo menos 15% da ferritina sérica basal (se em hiperinflamação) e com qualquer Quantibrite acima de 8.000 AB/C com ferritina sérica abaixo de 4.420 ng/ml (se em sepse imunoparalisia associada)
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15 dias
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Resolução da infecção-reversão de todos os sinais e sintomas da infecção inicial
Prazo: 15 dias
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Diferença na porcentagem de pacientes com resolução da infecção inicial entre os dois braços
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15 dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: Evagelos Giamarellos-Bourboulis, MD, PhD, Hellenic Institute for the Study of Sepsis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- ImmunoSep
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
- CIF
- CSR
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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