Personlig tilpasset immunterapi ved sepsis (ImmunoSep)

Sepsis er en livstruende organdysfunksjon som skyldes den dysregulerte vertsresponsen på en infeksjon. Akkumulerende kunnskap tyder på at det er et spekter av dysregulering i denne responsen. På den ene enden av dette spekteret er det pasienter hvis immunrespons er preget av fulminant hyperbetennelse. På den andre enden av dette spekteret er det pasienter hvis immunrespons er preget av immunparalyse. Flertallet av pasientene befinner seg mellom disse to ytterpunktene. Den primære hypotesen til ImmunoSep-studien er å gjenkjenne begge ender av dette spekteret og å administrere tilleggsterapi med sikte på å modulere den sepsis-assosierte hyperbetennelsen eller immunopalyse. Det forventes at med denne strategien kan pasientenes organdysfunksjoner forbedres.

I løpet av de siste årene har Hellenic Sepsis Study Group (HSSG) klart å utvikle ferritin som det diagnostiske verktøyet for gjenkjennelse av pasienter med fulminant sepsis-assosiert hyperbetennelse. Dette ble gjort ved å analysere 5 121 pasienter delt inn i en test- og en valideringskohort og ved også å studere en bekreftelseskohort som kommer fra Sverige. Pasientene ble klassifisert i henhold til kriteriene for makrofagaktiveringssyndromet utviklet av American College of Rheumatology; ca. 4 % av pasientene med sepsis har fulminant hyperbetennelse eller makrofagaktiveringslignende syndrom (MALS) som er en uavhengig klinisk tilstand assosiert med kortsiktig 10-dagers dødelighet. Serumferritin større enn 4420 ng/ml hadde sensitivitet 97,1 % og negativ prediktiv verdi 98 % for diagnosen. For mer enn 25 år siden ble det utført en randomisert klinisk studie (RCT) der pasienter med alvorlig sepsis ble randomisert til blindbehandling med placebo eller med den rekombinante humane interleukin-1-reseptorantagonisten anakinra. Forsøket klarte ikke å avsløre noen fordel med anakinra på 28-dagers dødelighet. Imidlertid avslørte en nylig post-hoc-analyse at pasienter som hadde tegn på makrofagaktiveringssyndrom hadde signifikant 30 % overlevelsesgevinst ved anakinra-behandling.

Immunopalysen av sepsis er assosiert med minst 50 % risiko for død i de påfølgende 28 dagene. Det er bevis fra prekliniske studier og fra endotoksinutfordringsmodellen hos frivillige på at dette kan reverseres ved å bruke rekombinant humant interferon gamma (rhIFNγ). rhIFNγ ble administrert til ni pasienter med septisk sjokk i en liten åpen klinisk studie uten placebo-komparator; reversering av immunparalyse ble oppnådd.

Det er viktig å gjenkjenne pasienter med sepsis komplisert enten med MALS eller med immunparalyse og administrere henholdsvis anakinra eller rhIFNγ som en potensielt gunstig intervensjon. For dette formål ble det gjennomført en mindre skala rettssak i Hellas som hadde som mål å personlig håndtering av septisk sjokk. Akronymet for denne prøven var PROVIDE. PROVIDE ble gjennomført mellom desember 2017 og desember 2019 på 14 studiesteder i Hellas i regi av European Shock Society. I PROVIDE-studien ble pasienter med septisk sjokk på grunn av nedre luftveisinfeksjon, akutt kolangitt eller primær bakteriemi screenet to påfølgende dager for laboratorietegn på fulminant hyperinflammasjon eller immunopalyse. Resultatene viste at én enkelt måling av serumferritin og antall humant leukocyttantigen-DR (HLA-DR) på monocytter effektivt kan klassifisere pasienter. Mer presist diagnostiserer ferritin 4420 ng/ml MALS; og en kombinasjon av ferritin >4420 ng/ml og HLA-DR mindre enn 5000 molekyler/monocytt diagnostiserer immunparalyse. Pasienter ble randomisert til dobbel-dummy-blindbehandling med placebo hvis de ble tilfeldig tildelt standard-of-care-armen og med anakinra/rekombinant humant interferon-gamma (rhIFNγ) hvis tilfeldig tilordnet immunterapi-armen. Trettiseks pasienter ble registrert og foreløpige resultater avledet fra PROVIDE-studien bekrefter ytterligere bruken av anakira/rhIFNγ som en innovativ, personlig tilleggsterapi for sepsis, men en større studie med større antall pasienter er nødvendig for å validere funnene.

ImmunoSep er en randomisert placebokontrollert klinisk fase 2-studie med dobbel-dummy-design hvor effekten av personlig immunterapi hos pasienter med sepsis og enten fulminant hyperbetennelse eller immunparalyse studeres. Hyperbetennelse regnes som en mer direkte livstruende manifestasjon av sepsis enn immunparalyse; av den grunn blir pasienter med laboratoriefunn av begge immuntilstander allokert til behandlingsarmen for hyperinflammasjon.