Personalisierte Immuntherapie bei Sepsis (ImmunoSep)

Sepsis ist eine lebensbedrohliche Organfunktionsstörung, die aus der fehlregulierten Wirtsantwort auf eine Infektion resultiert. Anhäufendes Wissen deutet darauf hin, dass es bei dieser Reaktion ein Spektrum von Fehlregulationen gibt. Am einen Ende dieses Spektrums stehen Patienten, deren Immunantwort durch eine fulminante Hyperinflammation gekennzeichnet ist. Am anderen Ende dieses Spektrums gibt es Patienten, deren Immunantwort durch Immunparalyse gekennzeichnet ist. Die Mehrheit der Patienten bewegt sich zwischen diesen beiden Extremen. Die Haupthypothese der ImmunoSep-Studie besteht darin, beide Enden dieses Spektrums zu erkennen und eine Begleittherapie zu verabreichen, die darauf abzielt, die Sepsis-assoziierte Hyperentzündung oder Immunparalyse zu modulieren. Es wird erwartet, dass mit dieser Strategie die Organfunktionsstörungen der Patienten verbessert werden.

In den letzten Jahren ist es der Hellenic Sepsis Study Group (HSSG) gelungen, Ferritin als diagnostisches Instrument zur Erkennung von Patienten mit fulminanter Sepsis-assoziierter Hyperinflammation zu entwickeln. Dies geschah durch die Analyse von 5.121 Patienten, aufgeteilt in eine Test- und eine Validierungskohorte, sowie durch die Untersuchung einer Bestätigungskohorte aus Schweden. Die Patienten wurden gemäß den vom American College of Rheumatology entwickelten Kriterien für das Makrophagenaktivierungssyndrom klassifiziert; etwa 4 % der Patienten mit Sepsis haben eine fulminante Hyperinflammation oder ein Makrophagen-Aktivierungs-ähnliches Syndrom (MALS), das ein unabhängiger klinischer Zustand ist, der mit einer kurzfristigen 10-Tage-Mortalität verbunden ist. Serumferritin von mehr als 4.420 ng/ml hatte eine Sensitivität von 97,1 % und einen negativen Vorhersagewert von 98 % für die Diagnose. Vor mehr als 25 Jahren wurde eine randomisierte klinische Studie (RCT) durchgeführt, in der Patienten mit schwerer Sepsis zufällig einer Blindbehandlung mit Placebo oder mit dem rekombinanten humanen Interleukin-1-Rezeptorantagonisten Anakinra zugeteilt wurden. Die Studie konnte keinen Nutzen von Anakinra auf die 28-Tage-Sterblichkeit offenlegen. Eine kürzlich durchgeführte Post-hoc-Analyse ergab jedoch, dass Patienten mit Anzeichen eines Makrophagenaktivierungssyndroms durch die Behandlung mit Anakinra einen signifikanten Überlebensvorteil von 30 % hatten.

Die Immunparalyse der Sepsis ist mit einem Todesrisiko von mindestens 50 % in den folgenden 28 Tagen verbunden. Es gibt Hinweise aus vorklinischen Studien und aus dem Endotoxin-Challenge-Modell bei menschlichen Probanden, dass dies durch rekombinantes humanes Gamma-Interferon (rhIFNγ) rückgängig gemacht werden kann. rhIFNγ wurde neun Patienten mit septischem Schock in einer kleinen offenen klinischen Studie ohne Placebo-Vergleich verabreicht; Aufhebung der Immunparalyse wurde erreicht.

Es ist wichtig, Patienten mit Sepsis, die entweder mit MALS oder mit Immunparalyse kompliziert ist, zu erkennen und Anakinra bzw. rhIFNγ als potenziell nützliche Intervention zu verabreichen. Zu diesem Zweck wurde in Griechenland eine kleinere Studie durchgeführt, die auf die personalisierte Behandlung des septischen Schocks abzielte. Das Akronym dieser Studie war PROVIDE. PROVIDE wurde zwischen Dezember 2017 und Dezember 2019 an 14 Studienzentren in Griechenland unter der Schirmherrschaft der European Shock Society durchgeführt. In der PROVIDE-Studie wurden Patienten mit septischem Schock aufgrund einer Infektion der unteren Atemwege, akuter Cholangitis oder primärer Bakteriämie an zwei aufeinanderfolgenden Tagen auf Laborzeichen einer fulminanten Hyperentzündung oder Immunparalyse untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass eine einzige Messung von Serum-Ferritin und der Anzahl von humanem Leukozyten-Antigen-DR (HLA-DR) auf Monozyten Patienten effizient klassifizieren kann. Genauer gesagt diagnostiziert Ferritin 4.420 ng/ml MALS; und eine Kombination von Ferritin >4.420 ng/ml und HLA-DR von weniger als 5000 Molekülen/Monozyten diagnostizieren eine Immunoparalyse. Die Patienten wurden randomisiert einer Double-Dummy-Blindbehandlung mit Placebo zugeteilt, wenn sie randomisiert dem Behandlungsarm mit Standardtherapie zugewiesen wurden, und mit Anakinra/rekombinantem humanem Gamma-Interferon (rhIFNγ), wenn sie randomisiert dem Immuntherapie-Arm zugewiesen wurden. Sechsunddreißig Patienten wurden aufgenommen, und vorläufige Ergebnisse aus der PROVIDE-Studie untermauern die Verwendung von Anakira/rhIFNγ als innovative, personalisierte Zusatztherapie für Sepsis, aber eine größere Studie mit einer größeren Anzahl von Patienten ist erforderlich, um die Ergebnisse zu validieren.

ImmunoSep ist eine randomisierte placebokontrollierte klinische Phase-2-Studie mit Doppel-Dummy-Design, in der die Wirkung einer personalisierten Immuntherapie bei Patienten mit Sepsis und entweder fulminanter Hyperinflammation oder Immunparalyse untersucht wird. Eine Hyperinflammation wird als eine direktere lebensbedrohliche Manifestation einer Sepsis betrachtet als eine Immunparalyse; Aus diesem Grund werden Patienten mit Laborbefunden beider Immunzustände dem Behandlungsarm Hyperinflammation zugeordnet.