Nivolumab och Ipilimumab Plus kemoterapi för patienter med stadium IV lungcancer med hjärnmetastaser (NIVIPI-Brain)

Inklusionskriterier:

• KOHORT A Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad stadium IV NSCLC som inte fått någon tidigare systemisk behandling för avancerad sjukdom och som har synkrona obehandlade hjärnmetastaser som inte orsakar neurologiska symtom och som inte kräver systemisk kortikosteroidbehandling inom 10 dagar innan studiebehandlingen påbörjas (kontrollerad anfall med antiepileptika bör tillåtas).
• KOHORT B ​​Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad stadium IV NSCLC som inte fått någon tidigare systemisk behandling för avancerad sjukdom och som har synkron hjärnmetastas som orsakar neurologiska tecken och symtom kontrollerade med medellåga doser kortikosteroider (≤ 25 mg/d prednison eller ≤ 4 mg /d av dexametason) men har god prestandastatus (ECOG PS0-1). Minst en obehandlad hjärnskada hos patienter som redan fått fokal strålbehandling (stereotaktisk fokal strålbehandling) av tidigare hjärnskador är berättigade om nya hjärnskador uppstår som är mätbara och inte lämpar sig för fokal strålbehandling.3. Patienter med tidig eller lokalt avancerad NSCLC som har återkommit efter 6 månaders avslutad adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi och som har hjärnmetastaser är också berättigade
• ECOG prestandastatus 0-1
• Patienter ≥ 18 år
• Systemisk mätbar sjukdom genom datortomografi (CT) per respons utvärderingskriterier i solida tumörer version (RECIST) 1.1 kriterier och hjärnan mätbar sjukdom genom magnetisk resonanstomografi (MRT) enligt RANO-BM kriterier.
• Tillgänglighet av ett formalinfixerat paraffininbäddat block innehållande tumörvävnad eller 10 ofärgade objektglas. Arkivtumörvävnad kan skickas om den erhölls för mindre än 12 månader sedan.
• Korrekt hematologisk, lever- och njurfunktion. i. Neutrofiler ≥ 1500x109/L ii. Blodplättar ≥ 100 × 109/L iii. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL iv. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 45 ml/min (om du använder Cockcroft-Gault-formeln nedan): a. Hona CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 0,85/ 72 x serumkreatinin i mg/dL b. Manlig CrCl = (140 - ålder i år) x vikt i kg x 1,00/ 72 x serumkreatinin i mg/dL v. AST/ALT ≤ 3 x ULN. Patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och/eller ALAT ≤ 5 × ULN vi. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 x ULN) vii. PT/APTT ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN). Detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; Patienter som får terapeutisk antikoagulering bör ha en stabil dos
• Patientens samtycke måste erhållas på lämpligt sätt enligt gällande lokala och regulatoriska krav
• Patienterna ska vara tillgängliga för behandling och uppföljning
• Kvinnor i fertil ålder, inklusive kvinnor som haft sin senaste menstruation under de senaste 2 åren, måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 3 dagar före randomisering.
• Alla sexuellt aktiva män och kvinnor i fertil ålder måste använda en mycket effektiv preventivmetod (<1 % misslyckandefrekvens) under studiebehandlingen och under en period på minst 5 månader för kvinnor och 7 månader för män efter den senaste administreringen av försöksläkemedel .

Exklusions kriterier:

• Patienter med en historia av andra maligna sjukdomar under de senaste 3 åren, med undantag av följande:

  • korrekt behandlad icke-melanotisk hudcancer
  • cancer in situ behandlad med kurativ avsikt
  • icke-muskulär propria invasivt karcinom i urinblåsan
  • eller andra maligniteter som behandlats med kurativ avsikt och utan tecken på sjukdom under en period av > 3 år efter avslutad behandling och som, enligt den läkare som ansvarar för deras behandling, inte utgör någon påtaglig risk för återfall av tidigare malign sjukdom.
• Patienter med mutationer av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) eller anaplastiskt lymfomkinas (ALK) och ROS Proto-Onkogen 1 (ROS1) omarrangemang som är känsliga för tillgänglig riktad inhibitorterapi
• Patienter med en kombination av småcellig lungcancer och icke-småcellig lungcancer, en karcinoid lungtumör eller storcellig neuroendokrin karcinom
• Patienter som fick levande försvagade vacciner inom 30 dagar före randomisering
• Leptomeningeal karcinomatos eller metastaser i hjärnstammen, mitthjärnan, pons, medulla eller orsakar obstruktiv hydrocefalus
• Enstaka exklusiva hjärnmetastaser mottaglig för kirurgisk behandling eller strålkirurgi
• Tidigare kirurgisk resektion av hjärn- eller spinalskador under de föregående 28 dagarna
• Patienter som tidigare har fått neoadjuvant, adjuvant kemoterapi, strålbehandling eller kemoradioterapi med kurativ avsikt för icke-metastaserande sjukdom mindre än 6 månader före inskrivningen sedan den senaste kemoterapin, strålbehandlingen eller kemoradioterapin
• Historik med primär immunbrist, anamnes på allogen organtransplantation, användning av immunsuppressiva läkemedel inom 28 dagar före randomisering eller tidigare toxicitet av allvarlig immunmekanism (grad 3 eller 4) med andra immunologiska behandlingar
• Patienter med en aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Deltagare med typ I-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte behöver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts registreras
• Patienter med aktiva eller okontrollerade infektioner eller med allvarliga medicinska tillstånd eller störningar som kanske inte tillåter patienthantering enligt protokollet
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit eller tecken på strålningspneumonit i strålningsfältet vid screening av CT-skanning av bröstkorgen. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten.
• Signifikanta komorbiditeter som utesluter administrering av kemoterapi enligt utredarens kriterier
• Eventuellt positivt testresultat för hepatit B-virus eller hepatit C-virus som indikerar närvaro av virus, t.ex. Hepatit B ytantigen (HBsAg, Australien antigen) positiv eller hepatit C antikropp (anti-HCV) positiv (förutom om HCV-RNA negativ)
• Tidigare behandling med immuncheckpoint-hämmare
• Patienter som har lidit av obehandlade och/eller okontrollerade kardiovaskulära störningar och/eller som har symtomatisk hjärtdysfunktion (instabil angina, kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt under det föregående året eller ventrikulära hjärtarytmier som kräver medicinering, historia av atrioventrikulär överledning av andra eller tredje graden )
• Gravida eller ammande kvinnor
• Historik med allergi eller överkänslighet mot någon av studieläkemedlets komponenter
• Patienter med ett annat tillstånd än hjärnmetastaser som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter randomisering. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.