Nivolumab und Ipilimumab plus Chemotherapie für Patienten mit Lungenkrebs im Stadium IV mit Hirnmetastasen (NIVIPI-Brain)

Einschlusskriterien:

• Kohorte A Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem NSCLC im Stadium IV, die keine vorherige systemische Therapie gegen fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben und gleichzeitig unbehandelte Hirnmetastasen haben, die keine neurologischen Symptome verursachen und innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keine systemische Kortikosteroidbehandlung benötigen (kontrolliert Krampfanfälle mit Antiepileptika sollten erlaubt sein).
• Kohorte B Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem NSCLC im Stadium IV, die keine vorherige systemische Therapie gegen fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben und synchrone Hirnmetastasen haben, die neurologische Anzeichen und Symptome verursachen, die mit mittleren bis niedrigen Dosen von Kortikosteroiden (≤ 25 mg/d Prednison oder ≤ 4 mg /d von Dexamethason), haben aber einen guten Leistungsstatus (ECOG PS0-1). Mindestens eine unbehandelte Hirnläsion bei Patienten, die bereits eine fokale Strahlentherapie (stereotaktische fokale Strahlentherapie) früherer Hirnläsionen erhalten haben, ist förderfähig, wenn neue Hirnläsionen auftreten, die messbar und für eine fokale Strahlentherapie nicht geeignet sind.3. Patienten mit frühem oder lokal fortgeschrittenem NSCLC, die nach 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten oder neoadjuvanten Chemotherapie wieder aufgetreten sind und Hirnmetastasen haben, sind ebenfalls geeignet
• ECOG-Leistungsstatus 0-1
• Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren
• Systemisch messbare Erkrankung durch Computertomographie (CT) gemäß Bewertungskriterien für das Ansprechen in soliden Tumoren Version (RECIST) 1.1-Kriterien und durch Magnetresonanztomographie (MRT) messbare Hirnerkrankung gemäß RANO-BM-Kriterien.
• Verfügbarkeit eines formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten Blocks mit Tumorgewebe oder 10 ungefärbten Objektträgern. Archiviertes Tumorgewebe kann eingeschickt werden, wenn es vor weniger als 12 Monaten gewonnen wurde.
• Korrekte hämatologische, Leber- und Nierenfunktion. ich. Neutrophile ≥ 1500 × 109/l ii. Blutplättchen ≥ 100 × 109/l iii. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl iv. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 45 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel): a. Weibliche CrCl = (140 - Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85/72 x Serum-Kreatinin in mg/dL b. Männliche CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00/ 72 x Serumkreatinin in mg/dL v. AST/ALT ≤ 3 x ULN. Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und/oder ALT ≤ 5 × ULN vi. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 x ULN haben können) vii. PT/APTT ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten
• Die Zustimmung des Patienten muss auf angemessene Weise eingeholt werden, wie es in den geltenden lokalen und behördlichen Anforderungen festgelegt ist
• Die Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge zugänglich sein
• Frauen im gebärfähigen Alter, einschließlich Frauen, die ihre letzte Monatsblutung in den letzten 2 Jahren hatten, müssen innerhalb von 3 Tagen vor der Randomisierung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Alle sexuell aktiven Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Studienbehandlung und für einen Zeitraum von mindestens 5 Monaten für Frauen und 7 Monate für Männer nach der letzten Verabreichung von Studienmedikamenten eine hochwirksame Verhütungsmethode (<1 % Misserfolgsrate) anwenden .

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme der folgenden:

  • richtig behandelter nicht-melanotischer Hautkrebs
  • Krebs in situ behandelt mit kurativer Absicht
  • nichtmuskuläres propria invasives Karzinom der Blase
  • oder andere bösartige Erkrankungen, die mit kurativer Absicht und ohne Krankheitszeichen für einen Zeitraum von > 3 Jahren nach Beendigung der Behandlung behandelt werden und die nach Ansicht des behandelnden Arztes kein erhebliches Rückfallrisiko darstellen frühere bösartige Erkrankung.
• Patienten mit Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) oder anaplastischen Lymphomkinase (ALK) und ROS-Proto-Onkogen 1 (ROS1)-Umlagerungen, die empfindlich auf verfügbare gezielte Inhibitortherapien reagieren
• Patienten mit einer Kombination aus kleinzelligem Lungenkrebs und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, einem karzinoiden Lungentumor oder einem großzelligen neuroendokrinen Karzinom
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben
• Leptomeningeale Karzinomatose oder Metastasen im Hirnstamm, Mittelhirn, Pons, Medulla oder obstruktiver Hydrozephalus
• Einzelne exklusive Hirnmetastasen, die einer chirurgischen Behandlung oder Radiochirurgie zugänglich sind
• Vorherige chirurgische Resektion von Hirn- oder Wirbelsäulenläsionen in den letzten 28 Tagen
• Patienten, die eine vorherige neoadjuvante, adjuvante Chemotherapie, Strahlentherapie oder Radiochemotherapie mit kurativer Absicht für eine nicht metastasierte Erkrankung weniger als 6 Monate vor der Aufnahme seit der letzten Chemotherapie, Strahlentherapie oder Chemostrahlentherapie erhalten haben
• Vorgeschichte eines primären Immundefekts, Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation, Anwendung von Immunsuppressiva innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung oder Vorgeschichte von Toxizität eines schweren Immunmechanismus (Grad 3 oder 4) mit anderen immunologischen Behandlungen
• Patienten mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Teilnehmer mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (z. B. Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser nicht zu erwarten ist, dürfen aufgenommen werden
• Patienten mit aktiven oder unkontrollierten Infektionen oder mit schwerwiegenden Erkrankungen oder Störungen, die möglicherweise kein im Protokoll festgelegtes Patientenmanagement zulassen
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Anzeichen einer Strahlenpneumonitis, die das Strahlungsfeld beim Screening des Thorax-CT-Scans ausgesetzt hat. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Signifikante Komorbiditäten, die die Verabreichung einer Chemotherapie gemäß den Kriterien des Prüfarztes ausschließen
• Jedes positive Testergebnis für das Hepatitis-B-Virus oder das Hepatitis-C-Virus, das auf das Vorhandensein eines Virus hinweist, z. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg, Australien-Antigen) positiv oder Hepatitis-C-Antikörper (anti-HCV) positiv (außer bei HCV-RNA-negativ)
• Vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren
• Patienten, die unbehandelte und/oder unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankungen erlitten haben und/oder die eine symptomatische Herzfunktionsstörung haben (instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt im Vorjahr oder ventrikuläre Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, atrioventrikuläre Überleitung zweiten oder dritten Grades in der Anamnese). )
• Schwangere oder stillende Frauen
• Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile des Studienmedikaments
• Patienten mit einer anderen Erkrankung als Hirnmetastasen, die innerhalb von 14 Tagen nach der Randomisierung eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordern. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.