Nivolumab e ipilimumab más quimioterapia para pacientes con cáncer de pulmón en estadio IV con metástasis cerebrales (NIVIPI-Brain)

Criterios de inclusión:

• COHORTE A Pacientes con NSCLC en estadio IV confirmado histológica o citológicamente que no recibieron ningún tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada y tienen metástasis cerebrales sincrónicas no tratadas que no causan síntomas neurológicos y no requieren tratamiento con corticosteroides sistémicos dentro de los 10 días antes de iniciar el tratamiento del estudio (grupo controlado). deben permitirse las convulsiones con fármacos antiepilépticos).
• COHORTE B Pacientes con NSCLC en estadio IV confirmado histológica o citológicamente que no recibieron ningún tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada y tienen metástasis cerebrales sincrónicas que causan signos y síntomas neurológicos controlados con dosis medias-bajas de corticosteroides (≤ 25 mg/d de prednisona o ≤ 4 mg /d de dexametasona) pero tienen un buen estado funcional (ECOG PS0-1). Al menos una lesión cerebral no tratada en pacientes que ya recibieron radioterapia focal (radioterapia focal estereotáctica) de lesiones cerebrales previas son elegibles si aparecen lesiones cerebrales nuevas que son medibles y no adecuadas para radioterapia focal.3. Los pacientes con NSCLC temprano o localmente avanzado que hayan recidivado después de 6 meses de completar la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante y que tengan metástasis cerebrales también son elegibles
• Estado funcional ECOG 0-1
• Pacientes de ≥ 18 años
• Enfermedad sistémica medible por tomografía computarizada (TC) según los criterios de evaluación de respuesta en los criterios de la versión de tumores sólidos (RECIST) 1.1 y enfermedad cerebral medible por resonancia magnética (RM) según los criterios RANO-BM.
• Disponibilidad de un bloque embebido en parafina fijado con formalina que contiene tejido tumoral o 10 portaobjetos sin teñir. Se puede enviar tejido tumoral de archivo si se obtuvo hace menos de 12 meses.
• Correcta función hematológica, hepática y renal. i. Neutrófilos ≥ 1500×109/L ii. Plaquetas ≥ 100 × 109/L iii. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL iv. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 45 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación): a. Hembra CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85/ 72 x creatinina sérica en mg/dL b. Varón CrCl = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00/ 72 x creatinina sérica en mg/dL v. AST/ALT ≤ 3 x ULN. Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ≤ 5 × LSN vi. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 x ULN) vii. PT/APTT ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN). Esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben estar en una dosis estable
• El consentimiento del paciente debe obtenerse de la manera adecuada según lo establecido en los requisitos locales y reglamentarios aplicables.
• Los pacientes deben estar accesibles para el tratamiento y el seguimiento.
• Las mujeres en edad fértil, incluidas las mujeres que tuvieron su último período menstrual en los últimos 2 años, deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 3 días anteriores a la aleatorización.
• Todos los hombres y mujeres en edad fértil sexualmente activos deben usar un método anticonceptivo altamente eficaz (tasa de falla <1 %) durante el tratamiento del estudio y durante un período de al menos 5 meses para las mujeres y 7 meses para los hombres después de la última administración de los medicamentos del ensayo. .

Criterio de exclusión:

• Pacientes con antecedentes de otras enfermedades malignas en los últimos 3 años, con la excepción de las siguientes:

  • cáncer de piel no melanótico tratado adecuadamente
  • cáncer in situ tratado con intención curativa
  • carcinoma invasivo propio no muscular de la vejiga
  • u otras neoplasias tratadas con intención curativa y sin signos de enfermedad durante un periodo > 3 años tras la finalización del tratamiento y que, a juicio del médico responsable de su tratamiento, no presenten un riesgo sustancial de recidiva de la enfermedad maligna previa.
• Pacientes que albergan mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o reordenamientos de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) y del protooncogén 1 de ROS (ROS1) sensibles a la terapia inhibidora dirigida disponible
• Pacientes con una combinación de cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas, un tumor de pulmón carcinoide o un carcinoma neuroendocrino de células grandes
• Pacientes que recibieron vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días previos a la aleatorización
• Carcinomatosis leptomeníngea o metástasis en el tronco encefálico, el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo o que cause hidrocefalia obstructiva
• Metástasis cerebral única exclusiva susceptible de tratamiento quirúrgico o radiocirugía
• Resección quirúrgica previa de lesiones cerebrales o espinales en los 28 días anteriores
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, radioterapia o quimiorradioterapia neoadyuvante o adyuvante con intención curativa para la enfermedad no metastásica menos de 6 meses antes de la inscripción desde la última quimioterapia, radioterapia o quimiorradioterapia
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria, antecedentes de alotrasplante de órganos, uso de fármacos inmunosupresores en los 28 días anteriores a la aleatorización o antecedentes de toxicidad del mecanismo inmunitario grave (grado 3 o 4) con otros tratamientos inmunológicos
• Pacientes con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de participantes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Pacientes con infecciones activas o no controladas o con condiciones o trastornos médicos graves que no permitan el manejo del paciente según lo establecido en el protocolo
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis por radiación en el campo de radiación en una tomografía computarizada de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Comorbilidades significativas que imposibilitan la administración de quimioterapia según el criterio del investigador
• Cualquier resultado positivo de la prueba para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C que indique la presencia del virus, p. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg, antígeno de Australia) positivo o anticuerpo de la hepatitis C (anti-VHC) positivo (excepto si el ARN del VHC es negativo)
• Tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios
• Pacientes que hayan padecido trastornos cardiovasculares no tratados y/o no controlados y/o que presenten disfunción cardíaca sintomática (angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio en el último año o arritmias cardíacas ventriculares que requieran medicación, antecedentes de conducción auriculoventricular de segundo o tercer grado). )
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del fármaco del estudio
• Pacientes con una afección distinta de metástasis cerebrales que requieran tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.