Nivolumab en ipilimumab plus chemotherapie voor patiënten met stadium IV longkanker met hersenmetastasen (NIVIPI-Brain)

Inclusiecriteria:

• COHORT A Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigd stadium IV NSCLC die geen eerdere systemische therapie voor gevorderde ziekte hebben gekregen en synchrone onbehandelde hersenmetastasen hebben die geen neurologische symptomen veroorzaken en waarvoor geen systemische behandeling met corticosteroïden nodig is binnen 10 dagen voor aanvang van de studiebehandeling (gecontroleerde aanvallen met anti-epileptica moeten worden toegestaan).
• COHORT B ​​Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigd stadium IV NSCLC die geen eerdere systemische therapie voor gevorderde ziekte hebben gekregen en synchrone hersenmetastasen hebben die neurologische tekenen en symptomen veroorzaken die onder controle worden gehouden met medium-lage doses corticosteroïden (≤ 25 mg/d prednison of ≤ 4 mg /d van dexamethason) maar een goede prestatiestatus hebben (ECOG PS0-1). Bij patiënten die al focale radiotherapie (stereotactische focale radiotherapie) hebben ondergaan of eerdere hersenletsels hebben gehad, komt in ieder geval één onbehandeld hersenletsel in aanmerking als er nieuwe hersenletsels ontstaan ​​die meetbaar zijn en niet geschikt zijn voor focale radiotherapie.3. Patiënten met vroege of lokaal gevorderde NSCLC die na 6 maanden adjuvante of neoadjuvante chemotherapie zijn teruggekeerd en hersenmetastasen hebben, komen ook in aanmerking
• ECOG-prestatiestatus 0-1
• Patiënten van ≥ 18 jaar
• Systemisch meetbare ziekte door computertomografie (CT) per responsevaluatiecriteria in solide tumoren versie (RECIST) 1.1 criteria en hersenmeetbare ziekte door magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) volgens RANO-BM-criteria.
• Beschikbaarheid van een in formaline gefixeerd in paraffine ingebed blok met tumorweefsel of 10 ongekleurde objectglaasjes. Gearchiveerd tumorweefsel kan worden opgestuurd als het minder dan 12 maanden geleden is verkregen.
• Correcte hematologische, lever- en nierfunctie. i. Neutrofielen ≥ 1500×109/L ii. Bloedplaatjes ≥ 100 ×109/L iii. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl iv. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) ≥ 45 ml/min (bij gebruik van onderstaande Cockcroft-Gault-formule): Vrouwelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 0,85/72 x serumcreatinine in mg/dL b. Mannelijke CrCl = (140 - leeftijd in jaren) x gewicht in kg x 1,00/72 x serumcreatinine in mg/dl v. ASAT/ALAT ≤ 3 x ULN. Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en/of ALAT ≤ 5 × ULN vi. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die totaal bilirubine < 3,0 x ULN kunnen hebben) vii. PT/APTT ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN). Dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis krijgen
• Toestemming van de patiënt moet worden verkregen op de juiste manier zoals vastgelegd in de toepasselijke lokale en regelgevende vereisten
• Patiënten moeten bereikbaar zijn voor behandeling en nazorg
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, inclusief vrouwen die hun laatste menstruatie in de afgelopen 2 jaar hebben gehad, moeten binnen 3 dagen vóór randomisatie een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
• Alle seksueel actieve mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (<1% faalpercentage) tijdens de studiebehandeling en gedurende een periode van ten minste 5 maanden voor vrouwen en 7 maanden voor mannen na de laatste toediening van proefgeneesmiddelen .

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een voorgeschiedenis van andere kwaadaardige ziekten in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van:

  • goed behandelde niet-melanotische huidkanker
  • kanker in situ behandeld met curatieve intentie
  • niet-musculair propria-invasief blaascarcinoom
  • of andere maligniteiten die gedurende > 3 jaar na het einde van de behandeling curatief en zonder ziekteverschijnselen worden behandeld en die naar het oordeel van de behandelend arts geen substantieel risico op recidief van de eerdere kwaadaardige ziekte.
• Patiënten met epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-mutaties of anaplastische lymfoomkinase (ALK) en ROS Proto-Oncogene 1 (ROS1) herrangschikkingen die gevoelig zijn voor beschikbare gerichte remmertherapie
• Patiënten met een combinatie van kleincellige longkanker en niet-kleincellige longkanker, een carcinoïde longtumor of grootcellig neuro-endocrien carcinoom
• Patiënten die binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie levende verzwakte vaccins kregen
• Leptomeningeale carcinomatose of metastasen in de hersenstam, middenhersenen, pons, medulla of obstructieve hydrocephalus veroorzakend
• Enkele exclusieve hersenmetastase vatbaar voor chirurgische behandeling of radiochirurgie
• Eerdere chirurgische resectie van hersen- of ruggenmerglaesies in de voorgaande 28 dagen
• Patiënten die eerder neoadjuvante, adjuvante chemotherapie, radiotherapie of chemoradiotherapie hebben gekregen met curatieve intentie voor niet-gemetastaseerde ziekte, minder dan 6 maanden vóór inschrijving sinds de laatste chemotherapie, radiotherapie of chemoradiotherapie
• Voorgeschiedenis van een primaire immunodeficiëntie, voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie, gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen vóór randomisatie of voorgeschiedenis van toxiciteit van ernstig immuunmechanisme (graad 3 of 4) bij andere immunologische behandelingen
• Patiënten met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Deelnemers met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen worden ingeschreven
• Patiënten met actieve of ongecontroleerde infecties of met ernstige medische aandoeningen of stoornissen die mogelijk geen patiëntbeheer mogelijk maken zoals vastgelegd in het protocol
• Geschiedenis van idiopathische pulmonale fibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of tekenen van stralingspneumonitis van het stralingsveld op de screening van de CT-thorax. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Significante comorbiditeiten die volgens de criteria van de onderzoeker de toediening van chemotherapie uitsluiten
• Elk positief testresultaat voor het hepatitis B-virus of het hepatitis C-virus wijst op de aanwezigheid van het virus, b.v. Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg, Australisch antigeen) positief of Hepatitis C-antilichaam (anti-HCV) positief (behalve als HCV-RNA negatief)
• Eerdere behandeling met immuuncontrolepuntremmers
• Patiënten die onbehandelde en/of ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen hebben gehad en/of die symptomatische hartdisfunctie hebben (onstabiele angina, congestief hartfalen, myocardinfarct in het voorgaande jaar of ventriculaire hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is, voorgeschiedenis van atrioventriculaire geleiding van tweede of derde graad )
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
• Voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor een van de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten met een andere aandoening dan hersenmetastasen die binnen 14 dagen na randomisatie systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressiva vereisen. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïddoses > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.