Chemioterapia con Nivolumab e Ipilimumab Plus per pazienti con carcinoma polmonare in stadio IV con metastasi cerebrali (NIVIPI-Brain)

Criterio di inclusione:

• COORTE A Pazienti con NSCLC in stadio IV confermato istologicamente o citologicamente che non hanno ricevuto alcuna precedente terapia sistemica per malattia avanzata e hanno metastasi cerebrali sincrone non trattate che non causano sintomi neurologici e non richiedono un trattamento sistemico con corticosteroidi nei 10 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio (controllato dovrebbero essere consentite convulsioni con farmaci antiepilettici).
• COORTE B Pazienti con NSCLC in stadio IV confermato istologicamente o citologicamente che non hanno ricevuto alcuna precedente terapia sistemica per malattia avanzata e hanno metastasi cerebrali sincrone che causano segni e sintomi neurologici controllati con dosi medio-basse di corticosteroidi (≤ 25 mg/die di prednisone o ≤ 4 mg /d di desametasone) ma hanno un buon performance status (ECOG PS0-1). Almeno una lesione cerebrale non trattata in pazienti che hanno già ricevuto radioterapia focale (radioterapia focale stereotassica) di precedenti lesioni cerebrali è ammissibile se compaiono nuove lesioni cerebrali misurabili e non idonee per la radioterapia focale.3. Sono ammissibili anche i pazienti con NSCLC precoce o localmente avanzato che hanno avuto una recidiva dopo 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante o neoadiuvante e hanno metastasi cerebrali
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1
• Pazienti di età ≥ 18 anni
• Malattia sistemica misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) secondo i criteri di valutazione della risposta nella versione dei tumori solidi (RECIST) 1.1 criteri e malattia misurabile dal cervello mediante risonanza magnetica (MRI) secondo i criteri RANO-BM.
• Disponibilità di un blocco incluso in paraffina fissato in formalina contenente tessuto tumorale o 10 vetrini non colorati. Il tessuto tumorale archiviato può essere inviato se è stato ottenuto meno di 12 mesi fa.
• Corretta funzionalità ematologica, epatica e renale. io. Neutrofili ≥ 1500×109/L ii. Piastrine ≥ 100 × 109/L iii. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL iv. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 45 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito): a. CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85/72 x creatinina sierica in mg/dL b. CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00/72 x creatinina sierica in mg/dL v. AST/ALT ≤ 3 x ULN. Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e/o ALT ≤ 5 × ULN vi. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 x ULN) vii. PT/APTT ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN). Questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono assumere una dose stabile
• Il consenso del paziente deve essere ottenuto nel modo appropriato, come stabilito dai requisiti locali e normativi applicabili
• I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up
• Le donne in età fertile, comprese le donne che hanno avuto l'ultimo ciclo mestruale negli ultimi 2 anni, devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 3 giorni prima della randomizzazione.
• Tutti gli uomini e le donne sessualmente attivi in ​​età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (<1% tasso di fallimento) durante il trattamento in studio e per un periodo di almeno 5 mesi per le femmine e 7 mesi per i maschi dopo l'ultima somministrazione dei farmaci sperimentali .

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una storia di altre malattie maligne negli ultimi 3 anni, ad eccezione di quanto segue:

  • cancro della pelle non melanotico adeguatamente trattato
  • cancro in situ trattato con intento curativo
  • carcinoma propriamente invasivo non muscolare della vescica
  • o altre neoplasie trattate con intento curativo e senza segni di malattia per un periodo > 3 anni dopo la fine del trattamento e che, a giudizio del medico curante, non presentano un rischio sostanziale di recidiva del precedente malattia maligna.
• Pazienti con mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o riarrangiamenti della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) e del proto-oncogene 1 (ROS1) ROS sensibili alla terapia con inibitori mirati disponibili
• Pazienti con una combinazione di carcinoma polmonare a piccole cellule e carcinoma polmonare non a piccole cellule, tumore polmonare carcinoide o carcinoma neuroendocrino a grandi cellule
• Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati entro 30 giorni prima della randomizzazione
• Carcinosi leptomeningea o metastasi nel tronco encefalico, nel mesencefalo, nel ponte, nel midollo o che causano idrocefalo ostruttivo
• Singola metastasi cerebrale esclusiva suscettibile di trattamento chirurgico o radiochirurgia
• - Precedente resezione chirurgica di lesioni cerebrali o spinali nei 28 giorni precedenti
• Pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia neoadiuvante, adiuvante, radioterapia o chemio-radioterapia con intento curativo per malattia non metastatica meno di 6 mesi prima dell'arruolamento dall'ultima chemioterapia, radioterapia o chemio-radioterapia
• Anamnesi di immunodeficienza primaria, anamnesi di trapianto allogenico di organi, uso di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della randomizzazione o precedente storia di tossicità del meccanismo immunitario grave (grado 3 o 4) con altri trattamenti immunologici
• Pazienti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono essere arruolati partecipanti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiedono solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
• Pazienti con infezioni attive o non controllate o con gravi condizioni mediche o disturbi che potrebbero non consentire la gestione del paziente come stabilito nel protocollo
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite da radiazioni collocata fuori dal campo di radiazioni alla TC toracica di screening. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• -Comorbilità significative che precludono la somministrazione di chemioterapia secondo i criteri dello sperimentatore
• Qualsiasi risultato positivo del test per il virus dell'epatite B o del virus dell'epatite C che indichi la presenza del virus, ad es. Antigene di superficie dell'epatite B (antigene HBsAg, Australia) positivo o anticorpo dell'epatite C (anti-HCV) positivo (eccetto se HCV-RNA negativo)
• Precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario
• Pazienti che hanno sofferto di disturbi cardiovascolari non trattati e/o non controllati e/o che presentano disfunzione cardiaca sintomatica (angina instabile, scompenso cardiaco congestizio, infarto del miocardio nell'anno precedente o aritmie cardiache ventricolari che richiedono terapia, anamnesi di conduzione atrioventricolare di secondo o terzo grado )
• Donne incinte o che allattano
• Storia di allergia o ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del farmaco in studio
• - Pazienti con una condizione diversa dalle metastasi cerebrali che richiedono un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla randomizzazione. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.