Nivolumab og Ipilimumab Plus kemoterapi til patienter med stadium IV lungekræft med hjernemetastaser (NIVIPI-Brain)

Inklusionskriterier:

• KOHORT A Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet stadium IV NSCLC, som ikke har modtaget nogen tidligere systemisk behandling for fremskreden sygdom og har synkrone ubehandlede hjernemetastaser, som ikke forårsager neurologiske symptomer og ikke kræver systemisk kortikosteroidbehandling inden for 10 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (kontrolleret anfald med antiepileptika bør tillades).
• KOHORT B ​​Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet stadium IV NSCLC, som ikke har modtaget nogen tidligere systemisk behandling for fremskreden sygdom og har synkron hjernemetastaser, der forårsager neurologiske tegn og symptomer kontrolleret med mellem-lave doser af kortikosteroider (≤ 25 mg/d prednison eller ≤ 4 mg /d af dexamethason), men har god præstationsstatus (ECOG PS0-1). Mindst én ubehandlet hjernelæsion hos patienter, der allerede har modtaget fokal strålebehandling (stereotaktisk fokal strålebehandling) af tidligere hjernelæsioner er berettiget, hvis der opstår nye hjernelæsioner, som er målbare og ikke egnede til fokal strålebehandling.3. Patienter med tidlig eller lokalt fremskreden NSCLC, som er vendt tilbage efter 6 måneders afsluttet adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi og har hjernemetastaser, er også kvalificerede
• ECOG ydeevne status 0-1
• Patienter i alderen ≥ 18 år
• Systemisk målbar sygdom ved computertomografi (CT) pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer version (RECIST) 1.1 kriterier og hjernemålbar sygdom ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) i henhold til RANO-BM-kriterier.
• Tilgængeligheden af ​​en formalinfikseret paraffinindlejret blok indeholdende tumorvæv eller 10 ufarvede objektglas. Arkivtumorvæv kan sendes, hvis det er opnået for mindre end 12 måneder siden.
• Korrekt hæmatologisk, lever- og nyrefunktion. jeg. Neutrofiler ≥ 1500 x 109/L ii. Blodplader ≥ 100 × 109/L iii. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL iv. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 45 mL/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen nedenfor): a. Kvinde CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 0,85/ 72 x serumkreatinin i mg/dL b. Han CrCl = (140 - alder i år) x vægt i kg x 1,00/ 72 x serum kreatinin i mg/dL v. AST/ALT ≤ 3 x ULN. Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og/eller ALAT ≤ 5 × ULN vi. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 x ULN) vii. PT/APTT ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis
• Patientsamtykke skal indhentes på den passende måde som fastlagt i de gældende lokale og lovmæssige krav
• Patienterne skal være tilgængelige for behandling og opfølgning
• Kvinder i den fødedygtige alder, herunder kvinder, der har haft deres sidste menstruation inden for de sidste 2 år, skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 3 dage før randomisering.
• Alle seksuelt aktive mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode (<1 % fejlrate) under undersøgelsesbehandlingen og i en periode på mindst 5 måneder for kvinder og 7 måneder for mænd efter den sidste administration af forsøgslægemidler .

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med en anamnese med andre maligne sygdomme inden for de seneste 3 år, med undtagelse af følgende:

  • korrekt behandlet ikke-melanotisk hudkræft
  • cancer in situ behandlet med helbredende hensigt
  • ikke-muskulær propria invasivt blærekarcinom
  • eller andre maligne sygdomme behandlet med kurativ hensigt og uden tegn på sygdom i en periode på > 3 år efter afslutningen af ​​behandlingen, og som efter den læge, der er ansvarlig for deres behandling, ikke frembyder en væsentlig risiko for tilbagefald af tidligere malign sygdom.
• Patienter med mutationer af epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) eller anaplastisk lymfomkinase (ALK) og ROS Proto-Onkogen 1 (ROS1) omlejringer følsomme over for tilgængelig målrettet inhibitorterapi
• Patienter med en kombination af småcellet lungecancer og ikke-småcellet lungecancer, en carcinoid lungetumor eller storcellet neuroendokrint karcinom
• Patienter, der modtog levende svækkede vacciner inden for 30 dage før randomisering
• Leptomeningeal carcinomatose eller metastaser i hjernestammen, midterhjernen, pons, medulla eller forårsager obstruktiv hydrocephalus
• Enkelt eksklusiv hjernemetastaser, der er modtagelige for kirurgisk behandling eller radiokirurgi
• Forudgående kirurgisk resektion af hjerne- eller spinallæsioner inden for de foregående 28 dage
• Patienter, der tidligere har modtaget neoadjuverende, adjuverende kemoterapi, strålebehandling eller kemostrålebehandling med helbredende hensigt for ikke-metastatisk sygdom mindre end 6 måneder før indskrivning siden sidste kemoterapi, strålebehandling eller kemostrålebehandling
• Anamnese med primær immundefekt, anamnese med allogen organtransplantation, brug af immunsuppressive lægemidler inden for 28 dage før randomisering eller tidligere toksicitet af svær immunmekanisme (grad 3 eller 4) med andre immunologiske behandlinger
• Patienter med en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Deltagere med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, tillades tilmeldt.
• Patienter med aktive eller ukontrollerede infektioner eller med alvorlige medicinske tilstande eller lidelser, som muligvis ikke tillader patientbehandling som fastsat i protokollen
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på strålingspneumonitis sat af strålefeltet på screening CT-scanning af brystet. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
• Signifikante komorbiditeter, der udelukker administration af kemoterapi i henhold til investigators kriterier
• Ethvert positivt testresultat for hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus, der indikerer tilstedeværelse af virus, f.eks. Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg, Australien antigen) positivt eller hepatitis C antistof (anti-HCV) positivt (undtagen hvis HCV-RNA negativ)
• Tidligere behandling med immun checkpoint hæmmere
• Patienter, der har lidt ubehandlede og/eller ukontrollerede kardiovaskulære lidelser og/eller som har symptomatisk hjertedysfunktion (ustabil angina, kongestiv hjerteinsufficiens, myokardieinfarkt i det foregående år eller ventrikulære hjertearytmier, der kræver medicin, historie med atrioventrikulær overledning af anden eller tredje grad )
• Gravide eller ammende kvinder
• Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlets komponenter
• Patienter med en anden tilstand end hjernemetastaser, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter randomisering. Inhalerede eller topikale steroider og binyreerstatningssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.