Ниволумаб и ипилимумаб плюс химиотерапия у пациентов с раком легкого IV стадии с метастазами в головной мозг (NIVIPI-Brain)

Критерии включения:

• КОГОРТА A Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным НМРЛ IV стадии, которые не получали какой-либо предшествующей системной терапии по поводу распространенного заболевания и имеют синхронные нелеченые метастазы в головной мозг, которые не вызывают неврологических симптомов и не требуют лечения системными кортикостероидами в течение 10 дней до начала исследуемого лечения (контролируемый судороги с противоэпилептическими препаратами должны быть разрешены).
• КОГОРДА B Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным НМРЛ IV стадии, которые не получали какой-либо предшествующей системной терапии по поводу распространенного заболевания и имеют синхронные метастазы в головной мозг, вызывающие неврологические признаки и симптомы, контролируемые средне-низкими дозами кортикостероидов (≤ 25 мг/сут преднизолона или ≤ 4 мг /d дексаметазона), но имеют хорошие рабочие показатели (ECOG PS0-1). По крайней мере одно нелеченное поражение головного мозга у пациентов, которые уже получали фокальную лучевую терапию (стереотаксическая фокальная лучевая терапия) предшествующих поражений головного мозга, имеют право, если появляются новые поражения головного мозга, которые поддаются измерению и не подходят для фокальной лучевой терапии.3. Пациенты с ранним или местно-распространенным НМРЛ, которые рецидивировали через 6 месяцев после завершения адъювантной или неоадъювантной химиотерапии и имеют метастазы в головной мозг, также имеют право на участие.
• Статус производительности ECOG 0-1
• Пациенты в возрасте ≥ 18 лет
• Системное заболевание, поддающееся измерению с помощью компьютерной томографии (КТ) по критериям оценки ответа при солидных опухолях версии (RECIST) 1.1 и заболевание головного мозга, поддающееся измерению с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) по критериям RANO-BM.
• Наличие фиксированного формалином парафинового блока, содержащего опухолевые ткани, или 10 неокрашенных предметных стекол. Архивная опухолевая ткань может быть отправлена, если она была получена менее 12 месяцев назад.
• Правильная гематологическая, печеночная и почечная функция. я. Нейтрофилы ≥ 1500×109/л ii. Тромбоциты ≥ 100 × 109/л iii. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл iv. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 45 мл/мин (при использовании приведенной ниже формулы Кокрофта-Голта): a. CrCl у женщин = (140 - возраст в годах) x вес в кг x 0,85/72 x креатинин сыворотки в мг/дл b. CrCl у мужчин = (140 – возраст в годах) x вес в кг x 1,00/72 x креатинин сыворотки в мг/дл v. АСТ/АЛТ ≤ 3 x ВГН. Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и/или АЛТ ≤ 5 × ВГН vi. Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН (за исключением лиц с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 х ВГН) vii. ПВ/АЧТВ ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН). Это относится только к пациентам, не получающим терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу
• Согласие пациента должно быть получено надлежащим образом, установленным применимыми местными и нормативными требованиями.
• Пациенты должны быть доступны для лечения и последующего наблюдения
• Женщины детородного возраста, в том числе женщины, у которых последний менструальный цикл был в течение последних 2 лет, должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 3 дней до рандомизации.
• Все сексуально активные мужчины и женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (частота неудач <1%) во время исследуемого лечения и в течение не менее 5 месяцев для женщин и 7 месяцев для мужчин после последнего приема исследуемых препаратов. .

Критерий исключения:

• Пациенты с другими злокачественными заболеваниями в анамнезе в течение последних 3 лет, за исключением следующего:

  • правильно леченный немеланотический рак кожи
  • рак in situ лечится с лечебной целью
  • немышечный инвазивный рак мочевого пузыря
  • или другие злокачественные новообразования, леченные с лечебной целью и без признаков заболевания в течение > 3 лет после окончания лечения и которые, по мнению лечащего врача, не представляют значительного риска рецидива предшествующее злокачественное заболевание.
• Пациенты с мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK) и перестройками протоонкогена 1 (ROS1) ROS, чувствительные к доступной терапии таргетными ингибиторами
• Пациенты с комбинацией мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легкого, карциноидной опухолью легкого или крупноклеточной нейроэндокринной карциномой
• Пациенты, получившие живые аттенуированные вакцины в течение 30 дней до рандомизации
• Лептоменингиальный карциноматоз или метастазы в ствол головного мозга, средний мозг, мост, продолговатый мозг или вызывающие обструктивную гидроцефалию
• Единичные эксклюзивные метастазы в головной мозг, поддающиеся хирургическому лечению или радиохирургии
• Предшествующая хирургическая резекция поражений головного или спинного мозга в предшествующие 28 дней
• Пациенты, которые ранее получали неоадъювантную, адъювантную химиотерапию, лучевую терапию или химиолучевую терапию с лечебной целью по поводу неметастатического заболевания менее чем за 6 месяцев до регистрации с момента последней химиотерапии, лучевой терапии или химиолучевой терапии
• Первичный иммунодефицит в анамнезе, аллогенная трансплантация органов в анамнезе, применение иммуносупрессивных препаратов в течение 28 дней до рандомизации или предшествующая токсичность тяжелого иммунного механизма (степень 3 или 4) с другими иммунологическими методами лечения
• Пациенты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются участники с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только замены гормонов, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, повторение которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Пациенты с активными или неконтролируемыми инфекциями или с серьезными заболеваниями или расстройствами, которые могут не позволить вести пациента в соответствии с протоколом.
• Наличие в анамнезе идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков радиационного пневмонита в поле облучения при скрининговой КТ грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
• Серьезные сопутствующие заболевания, препятствующие назначению химиотерапии в соответствии с критериями исследователя.
• Любой положительный результат теста на вирус гепатита В или вирус гепатита С, указывающий на присутствие вируса, т.е. Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg, австралийский антиген) или положительный результат на антитела к гепатиту С (анти-ВГС) (за исключением случаев, когда отрицательный результат на РНК ВГС)
• Предшествующее лечение ингибиторами иммунных контрольных точек
• Пациенты, перенесшие нелеченные и/или неконтролируемые сердечно-сосудистые заболевания и/или имеющие симптоматическую сердечную дисфункцию (нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в предшествующем году или желудочковые аритмии сердца, требующие медикаментозного лечения, наличие в анамнезе атриовентрикулярной проводимости второй или третьей степени) )
• Беременные или кормящие женщины
• Аллергия или гиперчувствительность к любому из компонентов исследуемого препарата в анамнезе.
• Пациенты с состоянием, отличным от метастазов в головной мозг, которым требуется системное лечение либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после рандомизации. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для заместительной терапии надпочечников > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону.