Nivolumab e Ipilimumab Plus Quimioterapia para Pacientes com Câncer de Pulmão em Estágio IV com Metástases Cerebrais (NIVIPI-Brain)

Critério de inclusão:

• COORTE A Pacientes com NSCLC estágio IV confirmado histológica ou citologicamente que não receberam nenhuma terapia sistêmica prévia para doença avançada e têm metástases cerebrais não tratadas síncronas que não causam sintomas neurológicos e não requerem tratamento sistêmico com corticosteroides dentro de 10 dias antes de iniciar o tratamento do estudo (controlado convulsões com drogas antiepilépticas devem ser permitidas).
• COORTE B Pacientes com NSCLC estágio IV confirmado histológica ou citologicamente que não receberam nenhuma terapia sistêmica prévia para doença avançada e têm metástase cerebral sincrônica causando sinais e sintomas neurológicos controlados com doses médias-baixas de corticosteroides (≤ 25mg/d de prednisona ou ≤ 4mg /d de dexametasona), mas com bom estado funcional (ECOG PS0-1). Pelo menos uma lesão cerebral não tratada em pacientes que já receberam radioterapia focal (radioterapia focal estereotáxica) de lesões cerebrais anteriores são elegíveis se aparecerem novas lesões cerebrais mensuráveis ​​e não adequadas para radioterapia focal.3. Pacientes com NSCLC inicial ou localmente avançado que recorreram após 6 meses de conclusão da quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante e têm metástases cerebrais também são elegíveis
• Status de desempenho ECOG 0-1
• Pacientes com idade ≥ 18 anos
• Doença sistêmica mensurável por tomografia computadorizada (TC) de acordo com os critérios de avaliação de resposta na versão de tumores sólidos (RECIST) 1.1 e doença cerebral mensurável por ressonância magnética (MRI) de acordo com os critérios RANO-BM.
• Disponibilidade de um bloco fixado em formol e embebido em parafina contendo tecido tumoral ou 10 lâminas não coradas. O tecido tumoral de arquivo pode ser enviado se tiver sido obtido há menos de 12 meses.
• Função hematológica, hepática e renal correta. eu. Neutrófilos ≥ 1500×109/L ii. Plaquetas ≥ 100 ×109/L iii. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL iv. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 45 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault abaixo): a. Feminino CrCl = (140 - idade em anos) x peso em kg x 0,85/ 72 x creatinina sérica em mg/dL b. CrCl masculino = (140 - idade em anos) x peso em kg x 1,00/ 72 x creatinina sérica em mg/dL v. AST/ALT ≤ 3 x LSN. Doentes com metástases hepáticas documentadas: AST e/ou ALT ≤ 5 × LSN vi. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (exceto indivíduos com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 x LSN) vii. PT/APTT ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN). Isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável
• O consentimento do paciente deve ser obtido da maneira apropriada, conforme estabelecido nos requisitos locais e regulamentares aplicáveis
• Os pacientes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento
• Mulheres com potencial para engravidar, incluindo mulheres que tiveram seu último período menstrual nos últimos 2 anos, devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 3 dias antes da randomização.
• Todos os homens e mulheres sexualmente ativos com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo altamente eficaz (taxa de falha <1%) durante o tratamento do estudo e por um período de pelo menos 5 meses para mulheres e 7 meses para homens após a última administração dos medicamentos em estudo .

Critério de exclusão:

• Pacientes com história de outras doenças malignas nos últimos 3 anos, com exceção dos seguintes:

  • câncer de pele não melanótico devidamente tratado
  • câncer in situ tratado com intenção curativa
  • carcinoma invasivo não muscular da bexiga
  • ou outras neoplasias tratadas com intenção curativa e sem sinais de doença por um período > 3 anos após o término do tratamento e que, na opinião do médico responsável por seu tratamento, não apresentem risco substancial de recidiva do doença maligna prévia.
• Pacientes com mutações no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou rearranjos da quinase do linfoma anaplásico (ALK) e ROS Proto-Oncogene 1 (ROS1) sensíveis à terapia com inibidores direcionados disponíveis
• Pacientes com uma combinação de câncer de pulmão de pequenas células e câncer de pulmão de células não pequenas, um tumor pulmonar carcinoide ou carcinoma neuroendócrino de grandes células
• Pacientes que receberam vacinas vivas atenuadas dentro de 30 dias antes da randomização
• Carcinomatose leptomeníngea ou metástases no tronco cerebral, mesencéfalo, ponte, medula ou causando hidrocefalia obstrutiva
• Metástase cerebral única exclusiva passível de tratamento cirúrgico ou radiocirurgia
• Ressecção cirúrgica prévia de lesões cerebrais ou da coluna vertebral nos últimos 28 dias
• Pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante, adjuvante, radioterapia ou quimiorradioterapia com intenção curativa para doença não metastática menos de 6 meses antes da inscrição desde a última quimioterapia, radioterapia ou quimiorradioterapia
• História de imunodeficiência primária, história de transplante alogênico de órgãos, uso de drogas imunossupressoras 28 dias antes da randomização ou história prévia de toxicidade do mecanismo imunológico grave (grau 3 ou 4) com outros tratamentos imunológicos
• Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Participantes com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem ser inscritos
• Pacientes com infecções ativas ou não controladas ou com condições ou distúrbios médicos graves que podem não permitir o manejo do paciente conforme estabelecido no protocolo
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
• Comorbidades significativas que impedem a administração de quimioterapia de acordo com os critérios do investigador
• Qualquer resultado de teste positivo para o vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C indicando a presença do vírus, por ex. Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg, antígeno da Austrália) positivo ou anticorpo da hepatite C (anti-HCV) positivo (exceto se HCV-RNA negativo)
• Tratamento anterior com inibidores do checkpoint imunológico
• Pacientes que sofreram distúrbios cardiovasculares não tratados e/ou não controlados e/ou que apresentam disfunção cardíaca sintomática (angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio no ano anterior ou arritmias ventriculares cardíacas que requerem medicação, história de condução atrioventricular de segundo ou terceiro grau )
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Histórico de alergia ou hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do medicamento do estudo
• Pacientes com uma condição diferente de metástases cerebrais que requerem tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a randomização. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.