Chemioterapia niwolumabem i ipilimumabem plus u pacjentów z rakiem płuca w stadium IV z przerzutami do mózgu (NIVIPI-Brain)

Kryteria przyjęcia:

• KOHORA A Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie NSCLC w IV stopniu zaawansowania, którzy nie otrzymywali wcześniej żadnego leczenia ogólnoustrojowego z powodu zaawansowanej choroby i mają synchroniczne nieleczone przerzuty do mózgu, które nie powodują objawów neurologicznych i nie wymagają ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (grupa kontrolna należy zezwolić na napady padaczkowe z lekami przeciwpadaczkowymi).
• KOHORTA B Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie NSCLC w IV stopniu zaawansowania, którzy nie otrzymywali wcześniej żadnego leczenia ogólnoustrojowego z powodu zaawansowanej choroby i mają synchroniczne przerzuty do mózgu powodujące neurologiczne objawy przedmiotowe i podmiotowe kontrolowane za pomocą średnio-niskich dawek kortykosteroidów (≤ 25 mg prednizonu na dobę lub ≤ 4 mg /d deksametazonu), ale mają dobry stan sprawności (ECOG PS0-1). Co najmniej jedna nieleczona zmiana w mózgu u pacjentów, którzy otrzymali już radioterapię ogniskową (stereotaktyczna radioterapia ogniskowa) w przypadku wcześniejszych zmian w mózgu kwalifikuje się, jeżeli pojawią się nowe zmiany w mózgu, które są mierzalne i nie nadają się do radioterapii ogniskowej.3. Kwalifikują się również pacjenci z wczesnym lub miejscowo zaawansowanym NSCLC, u których doszło do nawrotu po 6 miesiącach od zakończenia chemioterapii adjuwantowej lub neoadiuwantowej i którzy mają przerzuty do mózgu
• Stan wydajności ECOG 0-1
• Pacjenci w wieku ≥ 18 lat
• Choroba ogólnoustrojowa mierzalna za pomocą tomografii komputerowej (CT) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych w wersji 1.1 (RECIST) oraz choroba mózgu mierzalna za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) zgodnie z kryteriami RANO-BM.
• Dostępność utrwalonego w formalinie bloczka zatopionego w parafinie zawierającego tkankę nowotworową lub 10 niebarwionych preparatów. Można przesłać archiwalną tkankę guza, jeśli została pobrana mniej niż 12 miesięcy temu.
• Prawidłowa czynność hematologiczna, wątrobowa i nerkowa. I. Neutrofile ≥ 1500×109/l ii. Płytki krwi ≥ 100 × 109/l iii. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl iv. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 45 ml/min (przy zastosowaniu poniższego wzoru Cockcrofta-Gaulta): a. CrCl u kobiet = (140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 0,85/72 x kreatynina w surowicy w mg/dL b. CrCl u mężczyzn = (140 – wiek w latach) x masa ciała w kg x 1,00/72 x kreatynina w surowicy w mg/dl v. AspAT/AlAT ≤ 3 x GGN. Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i/lub ALT ≤ 5 × GGN vi. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x ULN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może wynosić < 3,0 x ULN) vii. PT/APTT ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN). Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę
• Zgodę pacjenta należy uzyskać w odpowiedni sposób, zgodnie z obowiązującymi wymogami lokalnymi i regulacyjnymi
• Pacjenci muszą być dostępni do leczenia i obserwacji
• Kobiety w wieku rozrodczym, w tym kobiety, które miały ostatnią miesiączkę w ciągu ostatnich 2 lat, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 3 dni przed randomizacją.
• Wszyscy aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń <1%) podczas leczenia w ramach badania oraz przez okres co najmniej 5 miesięcy w przypadku kobiet i 7 miesięcy w przypadku mężczyzn po ostatnim podaniu leków próbnych .

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z wywiadem innych chorób nowotworowych w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem:

  • prawidłowo leczonego niemelanotycznego raka skóry
  • raka in situ leczonego z zamiarem wyleczenia
  • niemięśniowy właściwy rak inwazyjny pęcherza moczowego
  • lub innych nowotworów złośliwych leczonych z zamiarem wyleczenia i bez objawów choroby przez okres > 3 lat po zakończeniu leczenia, które w opinii lekarza prowadzącego nie stwarzają istotnego ryzyka nawrotu choroby przebyta choroba nowotworowa.
• Pacjenci z mutacjami receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) lub rearanżacjami kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) i ROS protoonkogenu 1 (ROS1) wrażliwi na dostępne ukierunkowane inhibitory
• Pacjenci z kombinacją drobnokomórkowego raka płuca i niedrobnokomórkowego raka płuca, rakowiaka lub wielkokomórkowego raka neuroendokrynnego
• Pacjenci, którzy otrzymali żywe atenuowane szczepionki w ciągu 30 dni przed randomizacją
• Rak opon mózgowo-rdzeniowych lub przerzuty do pnia mózgu, śródmózgowia, mostu, rdzenia lub powodujące wodogłowie obturacyjne
• Pojedynczy wyłączny przerzut do mózgu nadający się do leczenia chirurgicznego lub radiochirurgii
• Wcześniejsza chirurgiczna resekcja zmian w mózgu lub rdzeniu kręgowym w ciągu ostatnich 28 dni
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię neoadiuwantową, adjuwantową, radioterapię lub chemio-radioterapię z zamiarem wyleczenia choroby bez przerzutów mniej niż 6 miesięcy przed włączeniem od ostatniej chemioterapii, radioterapii lub chemio-radioterapii
• Historia pierwotnego niedoboru odporności, historia przeszczepu allogenicznego narządu, stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed randomizacją lub wcześniejsza historia toksyczności ciężkiego mechanizmu immunologicznego (stopień 3 lub 4) z innymi metodami leczenia immunologicznego
• Pacjenci z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Uczestnicy z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą zostać zapisani
• Pacjenci z aktywnymi lub niekontrolowanymi infekcjami lub z poważnymi schorzeniami lub zaburzeniami, które mogą uniemożliwiać postępowanie z pacjentem zgodnie z protokołem
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na zapalenie płuc popromiennego w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Istotne choroby współistniejące wykluczające podanie chemioterapii zgodnie z kryteriami badacza
• Każdy pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C wskazujący na obecność wirusa, np. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg, antygen australijski) lub przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (anty-HCV) (z wyjątkiem przypadków, gdy HCV-RNA jest ujemny)
• Wcześniejsze leczenie inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego
• Pacjenci, którzy cierpieli na nieleczone i/lub niekontrolowane choroby układu krążenia i/lub mają objawową dysfunkcję serca (niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku lub komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, wywiad przewodzenia przedsionkowo-komorowego II lub III stopnia) )
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Historia alergii lub nadwrażliwości na którykolwiek ze składników badanego leku
• Pacjenci ze stanem innym niż przerzuty do mózgu wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od randomizacji. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawkach > 10 mg na dobę, równoważnych prednizonowi, są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.