Chemoterapie Nivolumab a Ipilimumab Plus pro pacienty s rakovinou plic stadia IV s metastázami v mozku (NIVIPI-Brain)

Kritéria pro zařazení:

• KOHORA A Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným stadiem IV NSCLC, kteří nedostali žádnou předchozí systémovou léčbu pokročilého onemocnění a mají synchronní neléčené mozkové metastázy, které nezpůsobují neurologické příznaky a nevyžadují systémovou léčbu kortikosteroidy do 10 dnů před zahájením studijní léčby (kontrolované by měly být povoleny záchvaty s antiepileptiky).
• KOHORT B ​​Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným stadiem IV NSCLC, kteří nedostávali žádnou předchozí systémovou léčbu pokročilého onemocnění a mají synchronní mozkové metastázy způsobující neurologické známky a příznaky kontrolované středně nízkými dávkami kortikosteroidů (≤ 25 mg/den prednisonu nebo ≤ 4 mg /d dexamethasonu), ale mají dobrý stav výkonnosti (ECOG PS0-1). Alespoň jedna neléčená mozková léze u pacientů, kteří již podstoupili fokální radioterapii (stereotaktickou fokální radioterapii) předchozích mozkových lézí, je způsobilá, pokud se objeví nové mozkové léze, které jsou měřitelné a nejsou vhodné pro fokální radioterapii.3. Vhodné jsou také pacientky s časným nebo lokálně pokročilým NSCLC, u kterých se recidivovala po 6 měsících od dokončení adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie a mají mozkové metastázy
• Stav výkonu ECOG 0-1
• Pacienti ve věku ≥ 18 let
• Systémové onemocnění měřitelné pomocí počítačové tomografie (CT) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze (RECIST) 1.1 a onemocnění mozku měřitelné zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) podle kritérií RANO-BM.
• Dostupnost bloku zalitého v parafínu fixovaného formalínem obsahujícího nádorovou tkáň nebo 10 nebarvených sklíček. Archivní nádorovou tkáň lze odeslat, pokud byla získána před méně než 12 měsíci.
• Správná hematologická, jaterní a renální funkce. i. Neutrofily ≥ 1500 × 109/l ii. Krevní destičky ≥ 100 × 109/l iii. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl iv. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 45 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce níže): a. Ženy CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 0,85/ 72 x sérový kreatinin v mg/dl b. Muž CrCl = (140 - věk v letech) x hmotnost v kg x 1,00/ 72 x sérový kreatinin v mg/dl vs. AST/ALT ≤ 3 x ULN. Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a/nebo ALT ≤ 5 × ULN vi. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 x ULN) vii. PT/APTT ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN). To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku
• Souhlas pacienta je nutné získat vhodným způsobem, jak je stanoveno v příslušných místních a regulačních požadavcích
• Pacienti musí být přístupní pro léčbu a sledování
• Ženy ve fertilním věku, včetně žen, které měly poslední menstruaci v posledních 2 letech, musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 3 dnů před randomizací.
• Všichni sexuálně aktivní muži a ženy ve fertilním věku musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (<1% míra selhání) během studijní léčby a po dobu nejméně 5 měsíců u žen a 7 měsíců u mužů po posledním podání zkušebních léků .

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s anamnézou jiných maligních onemocnění během posledních 3 let, s výjimkou následujících:

  • správně léčená nemelanotická rakovina kůže
  • rakovina in situ léčená s léčebným záměrem
  • nonmuskulární propria invazivní karcinom močového měchýře
  • nebo jiné zhoubné nádory léčené s kurativním záměrem a bez známek onemocnění po dobu > 3 let po ukončení léčby a které podle názoru lékaře odpovědného za jejich léčbu nepředstavují podstatné riziko recidivy onemocnění. předchozí maligní onemocnění.
• Pacienti s mutacemi receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) nebo přeskupením kinázy anaplastického lymfomu (ALK) a ROS proto-onkogenu 1 (ROS1) citlivými na dostupnou cílenou léčbu inhibitory
• Pacienti s kombinací malobuněčného karcinomu plic a nemalobuněčného karcinomu plic, karcinoidním plicním nádorem nebo velkobuněčným neuroendokrinním karcinomem
• Pacienti, kteří dostali živé atenuované vakcíny během 30 dnů před randomizací
• Leptomeningeální karcinomatóza nebo metastázy v mozkovém kmeni, středním mozku, mostě, dřeni nebo způsobující obstrukční hydrocefalus
• Jediná výlučná mozková metastáza vhodná k chirurgické léčbě nebo radiochirurgii
• Předchozí chirurgická resekce mozkových nebo míšních lézí v předchozích 28 dnech
• Pacienti, kteří dříve podstoupili neoadjuvantní, adjuvantní chemoterapii, radioterapii nebo chemoradioterapii s kurativním záměrem pro nemetastatické onemocnění méně než 6 měsíců před zařazením do studie od poslední chemoterapie, radioterapie nebo chemoradioterapie
• Primární imunodeficience v anamnéze, alogenní transplantace orgánů v anamnéze, užívání imunosupresiv během 28 dnů před randomizací nebo předchozí anamnéza toxicity závažného imunitního mechanismu (stupeň 3 nebo 4) s jinou imunologickou léčbou
• Pacienti s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Účastníci s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče, mohou být zapsáni.
• Pacienti s aktivními nebo nekontrolovanými infekcemi nebo se závažnými zdravotními stavy nebo poruchami, které nemusí umožňovat léčbu pacienta, jak je stanoveno v protokolu
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo známky radiační pneumonitidy vložené do radiačního pole na screeningové CT vyšetření hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Významné komorbidity, které vylučují podávání chemoterapie podle kritérií zkoušejícího
• Jakýkoli pozitivní výsledek testu na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C naznačující přítomnost viru, např. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg, australský antigen) nebo pozitivní protilátka proti hepatitidě C (anti-HCV) (kromě případů, kdy je HCV-RNA negativní)
• Předchozí léčba inhibitory imunitního kontrolního bodu
• Pacienti, kteří trpěli neléčenými a/nebo nekontrolovanými kardiovaskulárními poruchami a/nebo kteří mají symptomatickou srdeční dysfunkci (nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu v předchozím roce nebo ventrikulární srdeční arytmie vyžadující léky, atrioventrikulární vedení druhého nebo třetího stupně v anamnéze )
• Těhotné nebo kojící ženy
• Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na kteroukoli složku studovaného léku
• Pacienti s jiným stavem než mozkové metastázy vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od randomizace. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.