Ladarixin som tilläggsterapi för att förbättra insulinkänsligheten och glukometaboliska resultat vid typ 1-diabetes

Inklusionskriterier:

1. klinisk diagnos av autoimmun T1D dokumenterad av positiva T1D diabetesrelaterade autoantikroppar [närvaron vid diagnos av minst en eller flera av - Insulin autoantikroppar (IAA), Anti-GAD (GAD65), Anti-IA2 (IA2), zinktransportör 8 (ZnT8) måste dokumenteras från medicinska journaler eller nya laboratoriemätningar (exklusive IAA)];
2. ålder 21-65 år vid tidpunkten för samtycke;
3. T1D-varaktighet =>5 år;
4. nuvarande insulinstandard of care (ISOC), antingen användning av en insulinpump eller en stabil dosnivå och dosfrekvens (dvs. etablerat dosintervall som inte fluktuerar bortom 1SD av medianen under en period av de senaste två månaderna före inskrivningen), flera dagliga injektioner av insulin (minst 3 injektioner per dag) under de senaste två månaderna före inskrivningen, utan planer att byta tillvägagångssätt för insulinadministration under de fyra månaderna efter screening (t.ex. injektionsanvändare byter till en pump, pumpanvändare byter till injektioner);
5. HbA1c mellan 7,5 %-10,0 %, inklusive, enligt resultat av screeninglaboratoriemätning;
6. tecken på IR baserat på en total daglig insulindos >0,8 U/kg/dag och/eller en screening uppskattad glukosavfallshastighet (eGDR) < 9 mg/kg/min 1-3 värde som starkt indikerar IR, köns- och åldersjusterat;
7. personen är överviktig eller fet med ett BMI på mellan 25-40 kg/m2, inklusive;
8. förmåga att följa alla protokollprocedurer under studiens varaktighet, inklusive schemalagda uppföljningsbesök och undersökningar, och villig att bli kontaktad av personal för kliniska prövningar;
9. tillhandahållande av skriftligt informerat samtycke före ett studierelaterat förfarande som inte ingår i vanlig medicinsk vård.

Exklusions kriterier:

1. patienter med känd eller misstänkt överkänslighet mot icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel eller något hjälpämne av prövningsläkemedlen (t. laktos och kroskarmellos) samt patienter med medfödd laktasbrist, galaktosemi eller glukos-galaktosintolerans måste uteslutas;
2. användning av icke-insulinmediciner för tilläggskontroll av blodsocker (t.ex. antidiabetiska medel såsom metformin, sulfonylurea, glinider, tiazolidindioner, exenatid, liraglutid, DPP-IV-hämmare, SGLT-2-hämmare eller amylin);
3. användning av läkemedel för viktminskning (såsom: Belviq (lorcaserin), Qsymia (fentermin + topiramat), Orlistat (xenical));
4. användning av ett läkemedel såsom stimulantia, antidepressiva och/eller psykotropa medel som kan påverka viktökning eller glykemisk kontroll av T1D;
5. patienten är på behandling med läkemedel som metaboliseras av CYP2C9 med ett smalt terapeutiskt index [dvs fenytoin, warfarin och hög dos av amitriptylin (>50 mg/dag)];
6. alla läkemedel som är kända för att påverka glukostoleransen (t. betablockerare, angiotensinomvandlande enzymhämmare, interferoner, kinidin-antimalarialäkemedel, litium, niacin, etc.);
7. tecken på hjärt-QTcF > 470 msek och/eller någon historia av signifikant kardiovaskulär sjukdom/avvikelse;
8. alla tillstånd, inklusive instabil kosthållning och oordnade ätbeteendemönster, som enligt utredarens bedömning kommer att negativt påverka patientens säkerhet eller fullbordandet av protokollet eller på annat sätt förvirra studieresultatet;
9. graviditet (kvinnor) baserat på serumtest (kvantitativt beta-hCG) vid screening; ovilja att använda effektiva preventivmedel upp till 2 månader efter utskrivning från försöket (kvinnor och män); effektiva preventivmedel inkluderar hormonell preventivmedel (t.ex. orala piller, långtidsinjektioner, vaginalring, plåster); den intrauterina anordningen (IUD); en dubbelbarriärmetod (t.ex. kondom eller diafragma plus spermiedödande skum).
10. klinisk diagnos av celiaki som är i dålig kontroll enligt definitionen av senaste vävnadstransglutaminas (tTG) som ligger inom det onormala intervallet;
11. anamnes på ≥1 diabetisk ketoacidos (DKA) händelser under de senaste 6 månaderna;
12. historia av ≥1 allvarliga hypoglykemiska händelser (kognitiv funktionsnedsättning som krävde hjälp att behandla) under de senaste 6 månaderna;
13. hypoalbuminemi definierad som serumalbumin < 3 g/dL;
14. leverdysfunktion definierad av ökad ALAT/ASAT > 3 x övre normalgräns (ULN) och ökad total bilirubin > 3 mg/dL [>51,3 μmol/L];
15. måttligt till gravt nedsatt njurfunktion beräknat med uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 bestämt med användning av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKDEPI) kreatininekvation;
16. dålig tillgänglighet till vener för blodinsamling;
17. tidigare (inom 1 månad före randomisering) eller pågående administrering av immunsuppressiva läkemedel (inklusive orala, inhalerade eller systemiskt injicerade steroider) och användning av undersökningsmedel, inklusive alla medel som påverkar immunsvaret eller cytokinsystemet;
18. tillstånd som stör förmågan att exakt bestämma glykerat HbA1c. Exempel inkluderar: Genetiska varianter (t.ex. HbS-egenskap, HbC-egenskap), förhöjt fetalt hemoglobin (HbF) och kemiskt modifierade derivat av hemoglobin (t.ex. karbamylerat Hb hos patienter med njursvikt); Alla tillstånd som förkortar erytrocyternas överlevnad eller minskar den genomsnittliga erytrocytåldern (t.ex. återhämtning från akut blodförlust, hemolytisk anemi); Järnbristanemi, järnersättningsterapi;
19. signifikant systemisk infektion under de 4 veckorna före den första dosen av studieläkemedlet (t.ex. infektion som kräver sjukhusvistelse, större operation eller i.v. antibiotika för att lösa; andra infektioner, t.ex. bronkit, bihåleinflammation, lokaliserad cellulit, candidiasis eller urinvägsinfektioner, måste bedömas från fall till fall av utredaren om de är tillräckligt allvarliga för att motivera uteslutning).