Ladarixin als Zusatztherapie zur Verbesserung der Insulinsensitivität und der glukometabolischen Ergebnisse bei Typ-1-Diabetes

Einschlusskriterien:

1. klinische Diagnose von Autoimmun-T1D, dokumentiert durch positive T1D-diabetesbezogene Autoantikörper [das Vorhandensein von mindestens einem oder mehreren der folgenden Antikörper bei Diagnosestellung – Insulin-Autoantikörper (IAA), Anti-GAD (GAD65), Anti-IA2 (IA2), Zink-Transporter 8 (ZnT8) muss aus Krankenakten oder neuer Labormessung dokumentiert werden (ohne IAA)];
2. Alter 21-65 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung;
3. T1D-Dauer => 5 Jahre;
4. aktueller Insulin-Versorgungsstandard (ISOC), entweder die Verwendung einer Insulinpumpe oder eine stabile Dosisstufe und Dosishäufigkeit (d. h. festgelegten Dosisbereich, der in den letzten zwei Monaten vor der Einschreibung nicht über 1 SD des Medians hinaus schwankt), mehrere tägliche Insulininjektionen (mindestens 3 Injektionen pro Tag) in den letzten zwei Monaten vor der Einschreibung, ohne Pläne die Modalität der Insulinverabreichung während der 4 Monate nach dem Screening zu wechseln (z. B. Wechsel des Injektionsbenutzers zu einer Pumpe, Wechsel des Pumpenbenutzers zu Injektionen);
5. HbA1c zwischen 7,5 %-10,0 %, einschließlich, gemäß Ergebnissen der Screening-Labormessung;
6. Nachweis einer IR basierend auf einer täglichen Gesamtinsulindosis > 0,8 E/kg/Tag und/oder einer beim Screening geschätzten Glukoseabbaurate (eGDR) < 9 mg/kg/min 1-3 Wert, der stark auf IR hinweist, geschlechts- und altersangepasst;
7. der Proband ist übergewichtig oder fettleibig mit einem BMI zwischen einschließlich 25 und 40 kg/m2;
8. Fähigkeit, alle Protokollverfahren für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich geplanter Nachsorgebesuche und Untersuchungen, und bereit, von Mitarbeitern der klinischen Studie kontaktiert zu werden;
9. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung vor jedem studienbezogenen Verfahren, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit bekannter oder vermuteter Überempfindlichkeit gegen nichtsteroidale Antirheumatika oder einen Hilfsstoff der Prüfpräparate (z. Laktose und Croscarmellose) sowie Patienten mit angeborenem Laktasemangel, Galaktosämie oder Glucose-Galactose-Intoleranz müssen ausgeschlossen werden;
2. Verwendung von Nicht-Insulin-Medikamenten zur ergänzenden Blutzuckerkontrolle (z. B. Antidiabetika wie Metformin, Sulfonylharnstoffe, Glinide, Thiazolidindione, Exenatid, Liraglutid, DPP-IV-Inhibitoren, SGLT-2-Inhibitoren oder Amylin);
3. Verwendung von Medikamenten zur Gewichtsreduktion (wie: Belviq (Lorcaserin), Qsymia (Phentermin + Topiramat), Orlistat (Xenical));
4. Einnahme von Medikamenten wie Stimulanzien, Antidepressiva und/oder Psychopharmaka, die die Gewichtszunahme oder die glykämische Kontrolle von T1D beeinflussen könnten;
5. der Proband wird mit Arzneimitteln behandelt, die durch CYP2C9 metabolisiert werden, mit einer engen therapeutischen Breite [d. h. Phenytoin, Warfarin und hohe Dosen von Amitriptylin (> 50 mg/Tag)];
6. alle Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie die Glukosetoleranz beeinflussen (z. Betablocker, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, Interferone, Chinidin-Medikamente gegen Malaria, Lithium, Niacin usw.);
7. Hinweise auf kardiales QTcF > 470 ms und/oder Vorgeschichte einer signifikanten kardiovaskulären Erkrankung/Anormalität;
8. jeder Zustand, einschließlich instabiler Ernährungsweise und gestörter Essverhaltensmuster, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten oder den Abschluss des Protokolls beeinträchtigt oder das Studienergebnis anderweitig verfälscht;
9. Schwangerschaft (Frauen) basierend auf Serumtest (quantitatives Beta-hCG) beim Screening; Unwilligkeit, wirksame Verhütungsmaßnahmen bis zu 2 Monate nach der Entlassung aus der Studie anzuwenden (Frauen und Männer); wirksame Verhütungsmaßnahmen umfassen eine hormonelle Empfängnisverhütung (z. orale Pillen, Langzeitinjektionen, Vaginalring, Pflaster); das Intrauterinpessar (IUP); eine Doppelbarrierenmethode (z. Kondom oder Diaphragma plus Spermizidschaum).
10. klinische Diagnose einer Zöliakie, die schlecht kontrolliert ist, definiert durch die jüngste Gewebetransglutaminase (tTG), die im abnormalen Bereich liegt;
11. Vorgeschichte von ≥1 diabetischer Ketoazidose (DKA)-Ereignissen in den letzten 6 Monaten;
12. Vorgeschichte von ≥ 1 schweren hypoglykämischen Ereignissen (kognitive Beeinträchtigung, die eine Behandlung erforderte) in den letzten 6 Monaten;
13. Hypoalbuminämie, definiert als Serumalbumin < 3 g/dl;
14. Leberfunktionsstörung, definiert durch erhöhte ALT/AST > 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und erhöhtes Gesamtbilirubin > 3 mg/dl [> 51,3 μmol/l];
15. mäßige bis schwere Nierenfunktionsstörung, berechnet anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2, bestimmt unter Verwendung der Kreatinin-Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKDEPI);
16. schlechte Zugänglichkeit zu Venen für die Blutentnahme;
17. frühere (innerhalb von 1 Monat vor der Randomisierung) oder aktuelle Verabreichung von immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich oraler, inhalativer oder systemisch injizierter Steroide) und Verwendung von Prüfmitteln, einschließlich aller Mittel, die die Immunantwort oder das Zytokinsystem beeinflussen;
18. Zustand, der die Fähigkeit zur genauen Bestimmung des glykierten HbA1c beeinträchtigt. Beispiele sind: Genetische Varianten (z. B. HbS-Merkmal, HbC-Merkmal), erhöhtes fötales Hämoglobin (HbF) und chemisch modifizierte Derivate von Hämoglobin (z. carbamyliertes Hb bei Patienten mit Nierenversagen); Jeder Zustand, der das Überleben der Erythrozyten verkürzt oder das mittlere Alter der Erythrozyten verringert (z. B. Erholung von akutem Blutverlust, hämolytische Anämie); Eisenmangelanämie, Eisenersatztherapie;
19. signifikante systemische Infektion während der 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (z. B. Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, größere Operation oder i.v. Antibiotika zur Lösung; andere Infektionen, z. B. Bronchitis, Sinusitis, lokalisierte Zellulitis, Candidiasis oder Harnwegsinfektionen, müssen von Fall zu Fall vom Prüfarzt beurteilt werden, ob sie schwerwiegend genug sind, um einen Ausschluss zu rechtfertigen).