Ladarixin come terapia aggiuntiva per migliorare la sensibilità all'insulina e gli esiti glucometabolici nel diabete di tipo 1

Criterio di inclusione:

1. diagnosi clinica di T1D autoimmune come documentato da autoanticorpi correlati al diabete T1 positivi [la presenza alla diagnosi di almeno uno o più di - autoanticorpi dell'insulina (IAA), anti-GAD (GAD65), anti-IA2 (IA2), trasportatore di zinco 8 (ZnT8) deve essere documentato da cartelle cliniche o nuove misurazioni di laboratorio (escluso IAA)];
2. età 21-65 anni al momento del consenso;
3. Durata T1D =>5 anni;
4. l'attuale standard di cura dell'insulina (ISOC), l'uso di un microinfusore o un livello di dose stabile e una frequenza della dose (ad es. intervallo di dose stabilito che non fluttua oltre 1 DS della mediana in un periodo degli ultimi due mesi prima dell'arruolamento), iniezioni multiple giornaliere di insulina (almeno 3 iniezioni al giorno) per gli ultimi due mesi prima dell'arruolamento, senza piani cambiare la modalità di somministrazione dell'insulina durante i 4 mesi successivi allo screening (ad es., utente dell'iniezione che passa a un microinfusore, utente del microinfusore che passa alle iniezioni);
5. HbA1c tra 7,5% e 10,0%, inclusivo, secondo i risultati della misurazione del laboratorio di screening;
6. evidenza di IR basata su una dose giornaliera totale di insulina >0,8 U/kg/die e/o su un tasso stimato di smaltimento del glucosio (eGDR) < 9 mg/kg/min 1-3 valore fortemente indicativo di IR, aggiustato per sesso ed età;
7. il soggetto è in sovrappeso o obeso con un BMI compreso tra 25 e 40 kg/m2 inclusi;
8. capacità di rispettare tutte le procedure del protocollo per la durata dello studio, comprese visite ed esami di follow-up programmati, e disponibilità a essere contattato dal personale della sperimentazione clinica;
9. fornitura di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio che non fa parte delle cure mediche standard.

Criteri di esclusione:

1. pazienti con nota o sospetta ipersensibilità ai farmaci antinfiammatori non steroidei o a qualsiasi eccipiente dei medicinali sperimentali (ad es. lattosio e croscarmellosa) così come i pazienti con deficit congenito di lattasi, galattosemia o intolleranza al glucosio-galattosio dovranno essere esclusi;
2. uso di farmaci non insulinici per il controllo aggiuntivo della glicemia (ad esempio: agenti antidiabetici come metformina, sulfoniluree, glinidi, tiazolidinedioni, exenatide, liraglutide, inibitori della DPP-IV, inibitori del SGLT-2 o amilina);
3. uso di farmaci per la riduzione del peso (come: Belviq (lorcaserin), Qsymia (fentermina + topiramato), Orlistat (xenical));
4. uso di un farmaco come stimolanti, antidepressivi e/o agenti psicotropi che potrebbero influenzare l'aumento di peso o il controllo glicemico del T1D;
5. il soggetto è in trattamento con farmaci metabolizzati dal CYP2C9 con un indice terapeutico ristretto [cioè fenitoina, warfarin e alte dosi di amitriptilina (>50 mg/die)];
6. qualsiasi farmaco noto per influenzare la tolleranza al glucosio (ad es. beta-bloccanti, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, interferoni, farmaci antimalarici chinidina, litio, niacina, ecc.);
7. evidenza di QTcF cardiaco > 470 msec e/o anamnesi di malattia/anomalia cardiovascolare significativa;
8. qualsiasi condizione, incluso un approccio dietetico instabile e modelli di comportamento alimentare disordinati, che a giudizio dello sperimentatore influenzerà negativamente la sicurezza del paziente o il completamento del protocollo o altrimenti confonderà l'esito dello studio;
9. gravidanza (femmine) basata su test sierici (quantitativo beta hCG) allo screening; riluttanza a utilizzare misure contraccettive efficaci fino a 2 mesi dopo la dimissione dal processo (maschi e femmine); misure contraccettive efficaci includono un controllo delle nascite ormonale (ad es. pillole orali, iniezioni a lungo termine, anello vaginale, cerotto); il dispositivo intrauterino (IUD); un metodo a doppia barriera (ad es. preservativo o diaframma più schiuma spermicida).
10. diagnosi clinica di malattia celiaca che è in scarso controllo come definito dalla più recente transglutaminasi tissutale (tTG) che è nell'intervallo anormale;
11. storia di ≥1 eventi di chetoacidosi diabetica (DKA) negli ultimi 6 mesi;
12. storia di ≥1 evento ipoglicemico grave (deterioramento cognitivo che ha richiesto assistenza per il trattamento) negli ultimi 6 mesi;
13. ipoalbuminemia definita come albumina sierica < 3 g/dL;
14. disfunzione epatica definita da aumento di ALT/AST > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) e aumento della bilirubina totale > 3 mg/dL [>51,3 μmol/L];
15. compromissione renale da moderata a grave calcolata in base alla velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <60 mL/min/1,73 m2 come determinato utilizzando l'equazione della creatinina della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKDEPI);
16. scarsa accessibilità alle vene per la raccolta del sangue;
17. somministrazione passata (entro 1 mese prima della randomizzazione) o in corso di qualsiasi farmaco immunosoppressore (inclusi steroidi orali, per via inalatoria o iniettati per via sistemica) e uso di qualsiasi agente sperimentale, inclusi eventuali agenti che influenzano la risposta immunitaria o il sistema delle citochine;
18. condizione che interferisce con la capacità di determinare con precisione l'HbA1c glicata. Gli esempi includono: Varianti genetiche (ad es. tratto HbS, tratto HbC), emoglobina fetale elevata (HbF) e derivati ​​modificati chimicamente dell'emoglobina (ad es. Hb carbamilata in pazienti con insufficienza renale); Qualsiasi condizione che accorci la sopravvivenza degli eritrociti o riduca l'età media degli eritrociti (ad es. recupero da emorragia acuta, anemia emolitica); Anemia da carenza di ferro, terapia sostitutiva del ferro;
19. significativa infezione sistemica durante le 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio (ad es. infezione che richiede ospedalizzazione, intervento chirurgico maggiore o antibiotici da risolvere; altre infezioni, ad esempio bronchite, sinusite, cellulite localizzata, candidosi o infezioni del tratto urinario, devono essere valutate caso per caso dallo sperimentatore per verificare se sono abbastanza gravi da giustificare l'esclusione).