Ladarixin som supplerende terapi for at forbedre insulinfølsomheden og glucometaboliske resultater ved type 1-diabetes

Inklusionskriterier:

1. klinisk diagnose af autoimmun T1D som dokumenteret af positive T1D diabetes-relaterede autoantistoffer [tilstedeværelsen ved diagnosticering af mindst en eller flere af - Insulin autoantistoffer (IAA), Anti-GAD (GAD65), Anti-IA2 (IA2), Zink Transporter 8 (ZnT8) skal dokumenteres fra lægejournaler eller ny laboratoriemåling (ikke inklusive IAA)];
2. alder 21-65 år på tidspunktet for samtykke;
3. T1D varighed =>5 år;
4. nuværende insulinstandard for pleje (ISOC), enten brug af en insulinpumpe eller et stabilt dosisniveau og dosishyppighed (dvs. etableret dosisinterval, der ikke svinger ud over 1SD af medianen over en periode på de sidste to måneder før tilmelding), flere daglige injektioner af insulin (mindst 3 injektioner om dagen) i de sidste to måneder før tilmelding, uden planer at skifte modalitet for insulinadministration i løbet af de 4 måneder efter screening (f.eks. skifter injektionsbruger til en pumpe, pumpebruger skifter til injektioner);
5. HbA1c mellem 7,5 %-10,0 %, inklusive, som pr. resultater af screening laboratoriemålinger;
6. tegn på IR baseret på en total daglig insulindosis >0,8 U/kg/dag og/eller en screening estimeret glukosebortskaffelseshastighed (eGDR) < 9 mg/kg/min 1-3 værdi stærkt indikerende for IR, køns- og aldersjusteret;
7. forsøgspersonen er overvægtig eller fede med et BMI på mellem 25-40 kg/m2, inklusive;
8. evne til at overholde alle protokolprocedurer under undersøgelsens varighed, inklusive planlagte opfølgningsbesøg og undersøgelser, og villig til at blive kontaktet af personale i kliniske forsøg;
9. levering af skriftligt informeret samtykke forud for enhver undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. patienter med kendt eller mistænkt overfølsomhed over for non-steroide antiinflammatoriske lægemidler eller ethvert hjælpestof i forsøgslægemidlerne (f. lactose og croscarmellose) samt patienter med medfødt laktasemangel, galaktoæmi eller glucose-galactoseintolerance skal udelukkes;
2. brug af ikke-insulinmedicin til supplerende blodsukkerkontrol (fx: antidiabetiske midler såsom metformin, sulfonylurinstoffer, glinider, thiazolidindioner, exenatid, liraglutid, DPP-IV-hæmmere, SGLT-2-hæmmere eller amylin);
3. brug af medicin til vægttab (såsom: Belviq (lorcaserin), Qsymia (phentermin + topiramat), Orlistat (xenical));
4. brug af medicin såsom stimulanser, antidepressiva og/eller psykotrope midler, der kan påvirke vægtøgning eller glykæmisk kontrol af T1D;
5. forsøgspersonen er i behandling med lægemidler metaboliseret af CYP2C9 med et snævert terapeutisk indeks [dvs. phenytoin, warfarin og høj dosis amitriptylin (>50 mg/dag)];
6. enhver medicin, der vides at påvirke glukosetolerancen (f. betablokkere, angiotensin-konverterende enzymhæmmere, interferoner, quinidin-antimalarialægemidler, lithium, niacin osv.);
7. tegn på hjerte-QTcF > 470 msek og/eller enhver historie med signifikant kardiovaskulær sygdom/abnormitet;
8. enhver tilstand, herunder ustabil kosttilgang og uordnede spiseadfærdsmønstre, som efter investigatorens vurdering vil påvirke patientens sikkerhed eller færdiggørelsen af ​​protokollen negativt eller på anden måde forvirre undersøgelsesresultatet;
9. graviditet (kvinder) baseret på serumtest (kvantitativ beta-hCG) ved screening; manglende vilje til at bruge effektive svangerskabsforebyggende foranstaltninger op til 2 måneder efter udskrivning af forsøget (kvinder og mænd); effektive svangerskabsforebyggende foranstaltninger omfatter en hormonel prævention (f.eks. orale piller, langtidsinjektioner, vaginal ring, plaster); den intrauterine anordning (IUD); en dobbeltbarrieremetode (f.eks. kondom eller mellemgulv plus sæddræbende skum).
10. klinisk diagnose af cøliaki, der er i dårlig kontrol som defineret af den seneste vævstransglutaminase (tTG), der er i det unormale område;
11. anamnese med ≥1 diabetisk ketoacidose (DKA) hændelser inden for de seneste 6 måneder;
12. anamnese med ≥1 alvorlige hypoglykæmiske hændelser (kognitiv svækkelse, der krævede hjælp til at behandle) inden for de seneste 6 måneder;
13. hypoalbuminæmi defineret som serumalbumin < 3 g/dL;
14. leverdysfunktion defineret ved øget ALAT/ASAT > 3 x øvre normalgrænse (ULN) og øget total bilirubin > 3 mg/dL [>51,3 μmol/L];
15. moderat til svært nedsat nyrefunktion beregnet ved estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 som bestemt ved hjælp af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKDEPI) kreatinin-ligning;
16. dårlig adgang til vener til blodopsamling;
17. tidligere (inden for 1 måned før randomisering) eller nuværende administration af enhver immunsuppressiv medicin (inklusive orale, inhalerede eller systemisk injicerede steroider) og brug af eventuelle undersøgelsesmidler, herunder alle midler, der påvirker immunresponset eller cytokinsystemet;
18. tilstand, der interfererer med evnen til nøjagtigt at bestemme glykeret HbA1c. Eksempler omfatter: Genetiske varianter (f.eks. HbS-egenskab, HbC-egenskab), forhøjet føtalt hæmoglobin (HbF) og kemisk modificerede derivater af hæmoglobin (f.eks. carbamyleret Hb hos patienter med nyresvigt); Enhver tilstand, der forkorter erytrocytoverlevelsen eller reducerer den gennemsnitlige erytrocytalder (f.eks. genopretning efter akut blodtab, hæmolytisk anæmi); Jernmangelanæmi, jernsubstitutionsterapi;
19. signifikant systemisk infektion i løbet af de 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (f.eks. infektion, der kræver hospitalsindlæggelse, større operation eller i.v. antibiotika til at løse; andre infektioner, f.eks. bronkitis, bihulebetændelse, lokaliseret cellulitis, candidiasis eller urinvejsinfektioner, skal vurderes fra sag til sag af investigator med hensyn til, om de er alvorlige nok til at berettige udelukkelse).