Cabozantinib och Lanreotid som behandling för gastroenteropankreatiska neuroendokrina tumörer

Inklusionskriterier:

1. Patologiskt bekräftad G1 eller G2 NET av GEP-ursprung med lokalt avancerat eller metastaserande stadium som misslyckades med en linje eller mer än en linje av småmolekylär kinashämmare (mTOR-hämmare eller annan riktad kinashämmare) eller W-D G3 NET av GEP-ursprung med lokalt avancerad eller metastaserande stadium som misslyckades med en linje eller mer än en linje av kemoterapi eller småmolekylära kinashämmare.
2. Radiologisk progression inom 12 månader efter inträde
3. Återhämtning till baslinje eller ≤ Grad 1 CTCAE v5 från toxicitet relaterade till tidigare behandlingar, såvida inte biverkningar är kliniskt icke-signifikanta och/eller stabila vid stödbehandling.
4. Ålder≥ 20 år och ECOG Performance Status ≤ 1.

5. Adekvat organ- och märgfunktion, baserat på uppfyllande av alla följande laboratoriekriterier inom 14 dagar före första dos av studiebehandling:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/µL utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor.
   2. Antal vita blodkroppar ≥ 2500/µL.
   3. Trombocyter ≥ 100 000/µL utan transfusion.
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3 x övre normalgräns (ULN). Om det finns levermetastaser, ASAT, ALAT ≤ 5 x ULN. ALP ≤ 5 x ULN med dokumenterade benmetastaser.
   6. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (för patienter med Gilberts sjukdom ≤ 3 x ULN).
   7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN

   9. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beräknat kreatininclearance ≥ 50 mL/min (≥ 0,5 mL/sek) med Cockcroft-Gaults ekvation:

      Hanar: (140 - ålder) x vikt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72) Honor: [(140 - ålder) x vikt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] ×72)] × 0,85

   10. Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timmars urinprotein ≤ 1 g
6. Minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1 över icke-lokalt behandlat ställe, såsom RT, TAE (TACE) eller RFA.
7. Förväntad livslängd över 12 veckor.
8. Kan förstå och följa protokollkraven och måste ha undertecknat dokument med informerat samtycke.

9. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder (dvs. mindre än eller lika med 2 år efter klimakteriet och inte kirurgiskt sterila) och deras partner måste gå med på att använda mycket effektiva preventivmetoder (som ensamma eller i kombination resulterar i en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år när den används konsekvent och korrekt under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.

   * Effektiva metoder för preventivmedel inkluderar:

   • Hormonell preventivmetod (oral, injicerbar, implanterbar, transdermal) plus en barriärmetod;
   • intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint hormonfrisättande system (IUS) plus en barriärmetod;
   • bilateral tubal ocklusion (honor);
   • vasektomerad partner (män).
10. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder får inte vara gravida vid screening. Kvinnliga försökspersoner anses vara i fertil ålder om inte något av följande kriterier är uppfyllt: dokumenterad permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumenterad postmenopausal status (definierad som 12 månaders amenorré hos en kvinna > 45 år) -ålder i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom måste kvinnor < 55 år ha en serumfollikelstimulerande (FSH) nivå > 40 mIU/ml för att bekräfta klimakteriet. Obs: Dokumentation kan omfatta granskning av journaler, medicinska undersökningar eller medicinsk historia intervju per studieplats.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare användning av cabozantinib. (tidigare användning av lanreotid är acceptabelt)
2. Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 2 veckor eller 5 halveringstider av medlet, beroende på vilket som är längre, före första dosen av studiebehandlingen.
3. Mottagande av någon typ av anticancerantikropp (inklusive undersökningsantikropp) eller systemisk kemoterapi inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
4. Mottagande av strålbehandling för benmetastaser inom 2 veckor eller någon annan strålbehandling inom 4 veckor före första dos av studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före första dos av studiebehandling. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade.
5. Kända hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom om de inte behandlas adekvat med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi) och stabila i minst 4 veckor före första dos av studiebehandling efter strålbehandling eller minst 4 veckor före första dos av studiebehandling efter större kirurgi (t.ex. avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser). Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Kvalificerade försökspersoner måste vara neurologiskt asymtomatiska och utan kortikosteroidbehandling vid tidpunkten för den första dosen av studiebehandlingen.

6. Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkt faktor Xa-hämmare betrixaban eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

   1. Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH).
   2. Terapeutiska doser av LMWH eller antikoagulering med direkta faktor Xa-hämmare rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som är på en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 vecka före första dos av studiebehandling utan kliniskt signifikanta hemorragiska komplikationer från antikoagulationsregimen eller tumören.

7. Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

   a. Kardiovaskulära störningar:

   1. Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 eller 4, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier.
   2. Okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 140 mm Hg systoliskt eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling.
   3. Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller annan ischemisk händelse eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före första dosen av studiebehandlingen.
   1. Patienter med diagnosen tillfällig, subsegmentell PE eller djup ventrombos (DVT) inom 6 månader är tillåtna om de är stabila, asymtomatiska och behandlas med en stabil dos av tillåten antikoagulering (se uteslutningskriterium #6) i minst 1 vecka före första dosen av studiebehandling.
   2. Gastrointestinala (GI) störningar inklusive de som är associerade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

   i. Försökspersonen har bevis för tumör som invaderar mag-tarmkanalen, aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång, eller obstruktion av gastriskt utlopp.

   ii. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dos av studiebehandlingen.

   iii. Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan den första dosen av studiebehandlingen.

8. Stor operation inom 4 veckor före studieinskrivning. Fullständig sårläkning inom 2 veckor före behandling.
9. Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
10. Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom.
11. Lesioner som invaderar eller omsluter några större blodkärl.

12. Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande.

    1. Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur.
    2. Okompenserad/symptomatisk hypotyreos.
    3. Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
13. Större operationer (t.ex. laparoskopisk nefrektomi, GI-operation, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 4 veckor före första dosen av studiebehandlingen. Mindre operationer inom 2 veckor före första dos av studiebehandling. Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.

14. Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 14 dagar före första dosen av studiebehandlingen [lägg till referens för Fridericia-formeln].

    Obs: Om ett enstaka EKG visar en QTcF med ett absolut värde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervall utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG:et, och medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa behörighet.

15. Dräktiga eller ammande honor.
16. Oförmåga att svälja tabletter.
17. Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna.
18. Alla andra aktiva maligniteter vid tidpunkten för första dos av studiebehandling eller diagnos av annan malignitet inom 3 år före första dos av studiebehandling som kräver aktiv behandling, med undantag för lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botats, såsom basal- eller skivepitelhud cancer, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bröst, eller stadium 0-I kolon eller bröstcancer som endast behandlas genom kirurgi och utan tecken på återfall av tumör.
19. Mental status är inte lämplig för klinisk prövning