Kabozantynib i lanreotyd jako leczenie guzów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego i trzustki

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzony patologicznie G1 lub G2 NET pochodzenia GEP w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, u których nie powiodła się jedna lub więcej linii inhibitora kinazy drobnocząsteczkowej (inhibitor mTOR lub inny celowany inhibitor kinazy) lub W-D G3 NET pochodzenia GEP z miejscowo zaawansowanym lub stadium przerzutów, u których nie powiodła się jedna lub więcej linii chemioterapii lub inhibitora kinazy drobnocząsteczkowej.
2. Progresja radiologiczna w ciągu 12 miesięcy od wejścia
3. Powrót do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v5 z toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub stabilne podczas leczenia wspomagającego.
4. Wiek ≥ 20 lat i stan sprawności wg ECOG ≤ 1.

5. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, w oparciu o spełnienie wszystkich poniższych kryteriów laboratoryjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/µl bez wspomagania czynnika wzrostu kolonii granulocytów.
   2. Liczba białych krwinek ≥ 2500/µl.
   3. Płytki krwi ≥ 100 000/µl bez transfuzji.
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   5. Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3 x górna granica normy (GGN). Jeśli występują przerzuty do wątroby, AST, ALT ≤ 5 x GGN. ALP ≤ 5 x GGN z udokumentowanymi przerzutami do kości.
   6. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (u pacjentów z chorobą Gilberta ≤ 3 x GGN).
   7. Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) < 1,3 x górna granica normy laboratoryjnej

   9. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (≥ 0,5 ml/s) przy użyciu równania Cockcrofta-Gaulta:

      Mężczyźni: (140 - wiek) x waga (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dl] × 72) Kobiety: [(140 - wiek) x waga (kg)/(kreatynina w surowicy [mg/dl] × 72)] × 0,85

   10. Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) lub dobowe stężenie białka w moczu ≤ 1 g
6. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST 1.1 w miejscu leczonym nie miejscowo, takim jak RT, TAE (TACE) lub RFA.
7. Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni.
8. Zdolny do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz musi mieć podpisany dokument świadomej zgody.

9. Kobiety w wieku rozrodczym (tj. mniej niż 2 lata po menopauzie i niesterylne chirurgicznie) oraz ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji (które same lub w połączeniu powodują odsetek niepowodzeń poniżej 1% rocznie, pod warunkiem stałego i prawidłowego stosowania w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

   * Skuteczne metody kontroli urodzeń obejmują:

   • Antykoncepcja hormonalna (doustna, iniekcyjna, wszczepialna, przezskórna) plus metoda mechaniczna;
   • wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS) plus metoda barierowa;
   • obustronna niedrożność jajowodów (kobiety);
   • partner po wazektomii (mężczyźni).
10. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży podczas badania przesiewowego. Kobiety są uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że spełnione jest jedno z następujących kryteriów: udokumentowana trwała sterylizacja (histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników) lub udokumentowany stan pomenopauzalny (zdefiniowany jako 12-miesięczny brak miesiączki u kobiety w wieku > 45 lat) -wiek przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych. Ponadto kobiety w wieku <55 lat muszą mieć poziom folikulotropowy (FSH) w surowicy > 40 mIU/ml, aby potwierdzić menopauzę). Uwaga: Dokumentacja może obejmować przegląd dokumentacji medycznej, badań lekarskich lub wywiadu medycznego według ośrodka badawczego.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze zastosowanie kabozantynibu. (dopuszczalne jest wcześniejsze zastosowanie lanreotydu)
2. Otrzymanie dowolnego typu drobnocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym badanego inhibitora kinazy) w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed pierwszą dawką badanego leku.
3. Otrzymanie dowolnego rodzaju przeciwciała przeciwnowotworowego (w tym przeciwciała badanego) lub chemioterapii ogólnoustrojowej w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
4. Otrzymanie radioterapii z powodu przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni lub jakiejkolwiek innej radioterapii w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Ogólnoustrojowe leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami wcześniejszej radioterapii nie kwalifikują się.
5. Znane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki, o ile nie są odpowiednio leczone radioterapią i/lub zabiegiem chirurgicznym (w tym radiochirurgicznym) i stan stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po radioterapii lub co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku po poważnej operacja (np. usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu). Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Kwalifikujący się uczestnicy muszą być bezobjawowi neurologicznie i nie być leczeni kortykosteroidami w momencie podania pierwszej dawki badanego leku.

6. Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z pochodnymi kumaryny (np. warfaryna), bezpośrednimi inhibitorami trombiny (np. dabigatran), bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa betrixabanem lub inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel). Dozwolone antykoagulanty to:

   1. Profilaktyczne stosowanie małej dawki aspiryny w celu ochrony serca (zgodnie z lokalnymi wytycznymi) i małej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
   2. Terapeutyczne dawki LMWH lub antykoagulacji z bezpośrednimi inhibitorami czynnika Xa rywaroksabanem, edoksabanem lub apiksabanem u pacjentów bez rozpoznanych przerzutów do mózgu, którzy otrzymują stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanego leku bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych z powodu schemat leczenia przeciwzakrzepowego lub nowotwór.

7. Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

   A. Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

   1. Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.
   2. Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego.
   3. Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inny incydent niedokrwienny lub incydent zakrzepowo-zatorowy (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
   1. Pacjenci z rozpoznaniem incydentalnej, subsegmentalnej PE lub zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu 6 miesięcy są dopuszczani, jeśli są stabilni, bezobjawowi i leczeni stabilną dawką dozwolonego leku przeciwzakrzepowego (patrz kryterium wykluczenia nr 6) przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki leczenia w ramach badania.
   2. Zaburzenia żołądka i jelit, w tym związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki:

   I. Pacjent ma dowód naciekania nowotworu do przewodu pokarmowego, czynną chorobę wrzodową, chorobę zapalną jelit (np. niedrożność ujścia żołądka.

   II. Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   iii. Uwaga: Całkowite wyleczenie ropnia w jamie brzusznej musi zostać potwierdzone przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

8. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania. Całkowite wygojenie rany w ciągu 2 tygodni przed zabiegiem.
9. Klinicznie istotny krwiomocz, krwawe wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) krwinek czerwonych lub inne istotne krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
10. Kawitujące zmiany w płucach lub znane objawy choroby wewnątrztchawiczej lub wewnątrzoskrzelowej.
11. Zmiany chorobowe naciekające lub otaczające jakiekolwiek większe naczynia krwionośne.

12. Inne istotne klinicznie zaburzenia, które wykluczałyby bezpieczny udział w badaniu.

    1. Poważna niegojąca się rana/wrzód/złamanie kości.
    2. Niewyrównana/objawowa niedoczynność tarczycy.
    3. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha).
13. Poważna operacja (np. nefrektomia laparoskopowa, operacja przewodu pokarmowego, usunięcie lub biopsja przerzutów do mózgu) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Drobne operacje w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci muszą całkowicie zagoić ranę po dużym zabiegu chirurgicznym lub pomniejszym zabiegu chirurgicznym przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.

14. Skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku [dodać odniesienie do wzoru Fridericia].

    Uwaga: Jeśli pojedyncze EKG wykazuje odstęp QTcF o wartości bezwzględnej > 500 ms, w ciągu 30 minut po początkowym EKG należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępach około 3 minut, a średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta w celu ustalenia kwalifikowalności.

15. Samice w ciąży lub karmiące.
16. Niemożność połknięcia tabletek.
17. Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku.
18. Każdy inny aktywny nowotwór złośliwy w czasie podania pierwszej dawki badanego leku lub rozpoznania innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed pierwszą dawką badanego leku, który wymaga aktywnego leczenia, z wyjątkiem raków miejscowo wyleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak raki podstawne lub płaskonabłonkowe skóry rak, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi, lub rak okrężnicy lub piersi w stadium 0-I leczony wyłącznie chirurgicznie i bez cech nawrotu nowotworu.
19. Stan psychiczny nie nadaje się do badania klinicznego