Cabozantinib e Lanreotide come trattamento per i tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici

Criterio di inclusione:

1. NET G1 o G2 patologicamente confermato di origine GEP con stadio localmente avanzato o metastatico che non è riuscito a raggiungere una linea o più di una linea di inibitore della chinasi a piccole molecole (inibitore mTOR o altro inibitore mirato della chinasi) o W-D G3 NET di origine GEP con localmente avanzato o stadio metastatico che non è riuscito a una linea o più di una linea di chemioterapia o inibitore della chinasi a piccole molecole.
2. Progressione radiologica entro 12 mesi dall'ingresso
3. Recupero al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v5 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
4. Età ≥ 20 anni e Performance Status ECOG ≤ 1.

5. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo, basata sul rispetto di tutti i seguenti criteri di laboratorio entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/µL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti.
   2. Conta leucocitaria ≥ 2500/µL.
   3. Piastrine ≥ 100.000/µL senza trasfusione.
   4. Emoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN). In presenza di metastasi epatiche, AST, ALT ≤ 5 x ULN. ALP ≤ 5 x ULN con metastasi ossee documentate.
   6. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (per soggetti con malattia di Gilbert ≤ 3 x ULN).
   7. Albumina sierica ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 x l'ULN di laboratorio

   9. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 50 mL/min (≥ 0,5 mL/sec) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault:

      Maschi: (140 - età) x peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72) Femmine: [(140 - età) x peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72)] × 0,85

   10. Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) o proteine ​​nelle urine delle 24 ore ≤ 1 g
6. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1 su un sito non trattato localmente, come RT, TAE (TACE) o RFA.
7. Aspettativa di vita superiore a 12 settimane.
8. In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e deve aver firmato il documento di consenso informato.

9. Le donne in età fertile (ovvero inferiori o uguali a 2 anni dopo la menopausa e non sterili chirurgicamente) e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (che da soli o in combinazione determinano un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzato in modo coerente e corretto durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

   * Metodi efficaci di controllo delle nascite includono:

   • Contraccezione ormonale (orale, iniettabile, impiantabile, transdermica) più un metodo di barriera;
   • dispositivo intrauterino (IUD) o sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS) più un metodo di barriera;
   • occlusione tubarica bilaterale (femmine);
   • partner vasectomizzato (maschi).
10. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono essere in stato di gravidanza allo screening. Le donne sono considerate potenzialmente fertili a meno che non sia soddisfatto uno dei seguenti criteri: sterilizzazione permanente documentata (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) o stato postmenopausale documentato (definito come 12 mesi di amenorrea in una donna > 45 anni di età). -età in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne < 55 anni di età devono avere un livello sierico follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL per confermare la menopausa). Nota: la documentazione può includere la revisione delle cartelle cliniche, gli esami medici o il colloquio anamnestico da parte del centro dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Uso precedente di cabozantinib. (l'uso precedente di lanreotide è accettabile)
2. Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane o 5 emivite dell'agente, a seconda di quale sia più lungo, prima della prima dose del trattamento in studio.
3. Ricezione di qualsiasi tipo di anticorpo antitumorale (incluso l'anticorpo sperimentale) o chemioterapia sistemica entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
4. Ricezione di radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane o qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili.
5. Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo la radioterapia o almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo grave intervento chirurgico (ad esempio, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali). - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti eleggibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio.

6. Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

   1. Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
   2. Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o il tumore.

7. Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

   UN. Patologie cardiovascolari:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.
   2. Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sostenuta (PA) > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale.
   3. Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
   1. I soggetti con diagnosi di EP incidentale, subsegmentale o trombosi venosa profonda (TVP) entro 6 mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con una dose stabile di anticoagulanti consentiti (vedere criterio di esclusione n. 6) per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento di studio.
   2. Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole:

   io. Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune, o ostruzione dello sbocco gastrico.

   ii. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

   iii. Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio.

8. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio. Guarigione completa della ferita entro 2 settimane prima del trattamento.
9. Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
10. Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale.
11. Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni.

12. Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio.

    1. Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce.
    2. Ipotiroidismo non compensato/sintomatico.
    3. Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
13. Chirurgia maggiore (ad esempio, nefrectomia laparoscopica, chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Interventi chirurgici minori entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.

14. Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio [aggiungere riferimento per la formula di Fridericia].

    Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min entro 30 min dopo l'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF per determinare l'idoneità.

15. Donne in gravidanza o in allattamento.
16. Incapacità di deglutire le compresse.
17. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.
18. Qualsiasi altro tumore maligno attivo al momento della prima dose del trattamento in studio o diagnosi di un altro tumore maligno entro 3 anni prima della prima dose del trattamento in studio che richiede un trattamento attivo, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come la pelle a cellule basali o squamose cancro, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella o carcinoma del colon o della mammella in stadio 0-I trattato solo chirurgicamente e senza evidenza di recidiva del tumore.
19. Lo stato mentale non è idoneo per la sperimentazione clinica