Кабозантиниб и ланреотид для лечения гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей

Критерии включения:

1. Патологически подтвержденная НЭО G1 или G2 происхождения ГЭП с местно-распространенной или метастатической стадией, при которой одна или более линий ингибитора низкомолекулярной киназы (ингибитора mTOR или другого целевого ингибитора киназы) оказалась неэффективной, или НЭО WD G3 происхождения ГЭП с местно-распространенной или метастатическая стадия, при которой не удалось провести одну или более линий химиотерапии или низкомолекулярных ингибиторов киназы.
2. Рентгенологическое прогрессирование в течение 12 месяцев после поступления
3. Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v5 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
4. Возраст ≥ 20 лет и статус ECOG ≤ 1.

5. Адекватная функция органов и костного мозга, основанная на соблюдении всех следующих лабораторных критериев в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
   2. Количество лейкоцитов ≥ 2500/мкл.
   3. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл без переливания.
   4. Гемоглобин ≥ 9 г/дл (≥ 90 г/л).
   5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3 x верхняя граница нормы (ВГН). При наличии метастазов в печень АСТ, АЛТ ≤ 5 х ВГН. ALP ≤ 5 x ULN с документально подтвержденными метастазами в костях.
   6. Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН (для пациентов с болезнью Жильбера ≤ 3 х ВГН).
   7. Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл
   8. (ПВ)/МНО или анализ частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) <1,3 x лабораторная ВГН

   9. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (≥ 0,5 мл/сек) по уравнению Кокрофта-Голта:

      Мужчины: (140 – возраст) x вес (кг)/(креатинин сыворотки [мг/дл] ​​× 72) Женщины: [(140 – возраст) x вес (кг)/(креатинин сыворотки [мг/дл] ​​× 72)] × 0,85

   10. Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113,2 мг/ммоль) или белок мочи за 24 часа ≤ 1 г
6. По крайней мере, одно измеримое поражение в соответствии с RECIST 1.1 на участке, не подвергавшемся местному лечению, например, при ЛТ, ТАЭ (ТАСЕ) или РЧА.
7. Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель.
8. Способен понимать и соблюдать требования протокола и должен иметь подписанный документ об информированном согласии.

9. Субъекты женского пола детородного возраста (т.е. менее или равные 2 годам после менопаузы и не хирургически бесплодны) и их партнеры должны согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции (которые сами по себе или в комбинации приводят к частоте неудач менее 1%). в год при постоянном и правильном применении в ходе исследования и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

   * К эффективным методам контроля над рождаемостью относятся:

   • Гормональная контрацепция (оральная, инъекционная, имплантируемая, трансдермальная) плюс барьерный метод;
   • внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС) плюс барьерный метод;
   • двусторонняя трубная окклюзия (женщины);
   • вазэктомированный партнер (мужчины).
10. Субъекты женского пола детородного возраста не должны быть беременны на момент скрининга. Субъекты женского пола считаются способными к деторождению, если не соблюдается один из следующих критериев: подтвержденная постоянная стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия) или документально подтвержденный постменопаузальный статус (определяемый как 12-месячная аменорея у женщины старше 45 лет). - возраст при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, для подтверждения менопаузы у женщин моложе 55 лет должен быть уровень фолликулостимулирующего (ФСГ) сыворотки > 40 мМЕ/мл). Примечание. Документация может включать просмотр медицинских записей, медицинские осмотры или опрос истории болезни по исследовательскому центру.

Критерий исключения:

1. Предшествующее использование кабозантиниба. (допускается предварительное использование ланреотида)
2. Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения агента, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого препарата.
3. Получение любого типа противоопухолевых антител (включая исследуемые антитела) или системная химиотерапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
4. Получение лучевой терапии метастазов в костях в течение 2 недель или любой другой лучевой терапии в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.
5. Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, если они не получали адекватного лечения с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства (включая радиохирургию) и были стабильными в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы исследуемого препарата после лучевой терапии или по крайней мере за 4 недели до первой дозы исследуемого лечения после серьезной хирургическое вмешательство (например, удаление или биопсия метастазов в головной мозг). Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами во время первой дозы исследуемого лечения.

6. Сопутствующая антикоагулянтная терапия препаратами кумаринового ряда (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешенными антикоагулянтами являются:

   1. Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (согласно применимым местным рекомендациям) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
   2. Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянты с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу антикоагулянта в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режим антикоагуляции или опухоль.

7. Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

   а. Сердечно-сосудистые расстройства:

   1. Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.
   2. Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение.
   3. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочную эмболию) в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
   1. Субъекты с диагнозом случайной, субсегментарной ТЭЛА или тромбоза глубоких вен (ТГВ) в течение 6 месяцев допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают стабильную дозу разрешенных антикоагулянтов (см. Критерий исключения № 6) в течение как минимум 1 недели до первой дозы. лечения исследования.
   2. Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

   я. У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока, или обструкция выходного отдела желудка.

   II. Абдоминальный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.

   III. Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы исследуемого препарата.

8. Серьезная операция в течение 4 недель до включения в исследование. Полное заживление раны в течение 2 недель до лечения.
9. Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцита или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата.
10. Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания.
11. Поражения, вторгающиеся или окружающие любые крупные кровеносные сосуды.

12. Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании.

    1. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости.
    2. Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз.
    3. Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (классы B или C по шкале Чайлд-Пью).
13. Обширное хирургическое вмешательство (например, лапароскопическая нефрэктомия, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Малые хирургические вмешательства в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.

14. Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата [добавить ссылку на формулу Фридериции].

    Примечание. Если на одной ЭКГ показан QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалами примерно в 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после первоначальной ЭКГ, и будет использоваться среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF. для определения приемлемости.

15. Беременные или кормящие самки.
16. Невозможность проглотить таблетки.
17. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
18. Любое другое активное злокачественное новообразование во время первой дозы исследуемого препарата или диагноз другого злокачественного новообразования в течение 3 лет до первой дозы исследуемого препарата, требующий активного лечения, за исключением местноизлечимых видов рака, которые были явно излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи. рак, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы, или рак толстой кишки стадии 0-I или рак молочной железы, лечившиеся только хирургическим путем и без признаков рецидива опухоли.
19. Психическое состояние не подходит для клинических испытаний