Cabozantinib a Lanreotid jako léčba gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Patologicky potvrzený G1 nebo G2 NET původu GEP s lokálně pokročilým nebo metastatickým stádiem, u kterého selhala jedna řada nebo více než jedna řada malomolekulárního inhibitoru kináz (inhibitor mTOR nebo jiný cílený inhibitor kináz) nebo W-D G3 NET původu GEP s lokálně pokročilým, popř. metastatické stadium, u kterého selhala jedna řada nebo více než jedna řada chemoterapie nebo inhibitor kinázy s malou molekulou.
2. Radiologická progrese do 12 měsíců od vstupu
3. Obnova na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v5 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
4. Věk≥ 20 let a výkonnostní stav ECOG ≤ 1.

5. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně založená na splnění všech následujících laboratorních kritérií během 14 dnů před první dávkou studijní léčby:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/µL bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů.
   2. Počet bílých krvinek ≥ 2500/µl.
   3. Krevní destičky ≥ 100 000/µL bez transfuze.
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   5. Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 x horní hranice normy (ULN). Pokud jsou metastázy v játrech, AST, ALT ≤ 5 x ULN. ALP ≤ 5 x ULN s dokumentovanými kostními metastázami.
   6. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pro subjekty s Gilbertovou chorobou ≤ 3 x ULN).
   7. Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR nebo test parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,3 x laboratorní ULN

   9. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (≥ 0,5 ml/s) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice:

      Muži: (140 – věk) x hmotnost (kg)/(sérový kreatinin [mg/dl] × 72) Ženy: [(140 – věk) x hmotnost (kg)/(sérový kreatinin [mg/dl] ×72)] × 0,85

   10. Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), nebo protein v moči ≤ 1 g za 24 hodin
6. Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST 1.1 na nelokálně ošetřeném místě, jako je RT, TAE (TACE) nebo RFA.
7. Očekávaná délka života delší než 12 týdnů.
8. Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a musí mít podepsaný dokument informovaného souhlasu.

9. Subjekty ve fertilním věku (tj. méně než nebo rovné 2 roky po menopauze a nejsou chirurgicky sterilní) a jejich partneři musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce (které samotné nebo v kombinaci vedou k míře selhání nižší než 1 % za rok při důsledném a správném používání v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

   * Mezi účinné metody antikoncepce patří:

   • Hormonální antikoncepce (orální, injekční, implantabilní, transdermální) plus bariérová metoda;
   • nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém uvolňující hormony (IUS) plus bariérová metoda;
   • bilaterální uzávěr vejcovodů (samice);
   • partner po vasektomii (muži).
10. Ženy ve fertilním věku nesmí být při screeningu těhotné. Ženy jsou považovány za osoby ve fertilním věku, pokud není splněno jedno z následujících kritérií: dokumentovaná trvalá sterilizace (hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie) nebo dokumentovaný postmenopauzální stav (definovaný jako 12měsíční amenorea u ženy starší 45 let -stáří při absenci jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy ve věku < 55 let hladinu sérového folikuly stimulujícího (FSH) > 40 mIU/ml, aby se potvrdila menopauza). Poznámka: Dokumentace může zahrnovat kontrolu lékařských záznamů, lékařská vyšetření nebo pohovor s anamnézou podle místa studie.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí použití cabozantinibu. (předchozí použití lanreotidu je přijatelné)
2. Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je delší, před první dávkou studijní léčby.
3. Příjem jakéhokoli typu protinádorové protilátky (včetně zkoumané protilátky) nebo systémové chemoterapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
4. Příjem radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů nebo jakékoli jiné radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné.
5. Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby po radioterapii nebo alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby po velké chirurgický zákrok (např. odstranění nebo biopsie mozkových metastáz). Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Vhodní jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby.

6. Současná antikoagulace s kumarinovými činidly (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrelem). Povolené antikoagulancia jsou následující:

   1. Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH).
   2. Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u jedinců bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací antikoagulační režim nebo nádor.

7. Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

   A. Kardiovaskulární poruchy:

   1. Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
   2. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.
   3. Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
   1. Subjekty s diagnózou náhodné, subsegmentální PE nebo hluboké žilní trombózy (DVT) do 6 měsíců jsou povoleny, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni stabilní dávkou povolené antikoagulace (viz vylučovací kritérium č. 6) po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby.
   2. Gastrointestinální (GI) poruchy včetně poruch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

   i. Subjekt má známky nádoru pronikajícího do GI traktu, aktivní peptické vředové onemocnění, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitidu, cholecystitidu, symptomatickou cholangitidu nebo apendicitidu, akutní pankreatitidu, akutní obstrukci pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.

   ii. Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.

   iii. Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby.

8. Velká operace do 4 týdnů před zařazením do studie. Úplné zhojení ran do 2 týdnů před ošetřením.
9. Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby.
10. Kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění.
11. Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy.

12. Jiné klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii.

    1. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti.
    2. Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza.
    3. Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).
13. Velký chirurgický zákrok (např. laparoskopická nefrektomie, GI chirurgie, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgické zákroky během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.

14. Opravený interval QT vypočítaný podle vzorce Fridericia (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby [přidat odkaz pro vzorec Fridericia].

    Poznámka: Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, je třeba provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF. k určení způsobilosti.

15. Březí nebo kojící samice.
16. Neschopnost polykat tablety.
17. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků.
18. Jakákoli jiná aktivní malignita v době první dávky studijní léčby nebo diagnostika jiné malignity během 3 let před první dávkou studijní léčby, která vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární kůže rakovina, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu nebo rakovina tlustého střeva nebo prsu ve stádiu 0-I léčená pouze chirurgicky a bez důkazu recidivy nádoru.
19. Duševní stav není vhodný pro klinické hodnocení