Cabozantinib og Lanreotid som behandling for gastroenteropancreatiske neuroendokrine tumorer

Inklusionskriterier:

1. Patologisk bekræftet G1 eller G2 NET af GEP-oprindelse med et lokalt fremskredent eller metastatisk stadium, som ikke nåede en linje eller mere end en linje af lille molekylær kinase-hæmmer (mTOR-hæmmer eller anden målrettet kinase-hæmmer) eller W-D G3 NET af GEP-oprindelse med lokalt fremskreden eller metastatisk stadium, som ikke lykkedes med en linje eller mere end en linje af kemoterapi eller småmolekylekinasehæmmer.
2. Radiologisk progression inden for 12 måneder efter indrejse
3. Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v5 fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger, medmindre bivirkninger er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved understøttende behandling.
4. Alder ≥ 20 år og ECOG Performance Status ≤ 1.

5. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion, baseret på opfyldelse af alle følgende laboratoriekriterier inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/µL uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte.
   2. Antal hvide blodlegemer ≥ 2500/µL.
   3. Blodplader ≥ 100.000/µL uden transfusion.
   4. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x øvre normalgrænse (ULN). Hvis der er levermetastaser, ASAT, ALT ≤ 5 x ULN. ALP ≤ 5 x ULN med dokumenterede knoglemetastaser.
   6. Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (for personer med Gilberts sygdom ≤ 3 x ULN).
   7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR eller partiel tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN

   9. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 mL/min (≥ 0,5 mL/sek.) ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen:

      Hanner: (140 - alder) x vægt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72) Hunner: [(140 - alder) x vægt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] ×72)] × 0,85

   10. Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g
6. Mindst én målbar læsion ifølge RECIST 1.1 over ikke-lokalt behandlet sted, såsom RT, TAE (TACE) eller RFA.
7. Forventet levetid større end 12 uger.
8. Er i stand til at forstå og overholde protokolkravene og skal have underskrevet informeret samtykkedokument.

9. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (dvs. mindre end eller lig med 2 år efter overgangsalderen og ikke kirurgisk sterile) og deres partnere skal acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder (der alene eller i kombination resulterer i en fejlrate på mindre end 1 % om året, når det anvendes konsekvent og korrekt i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   * Effektive præventionsmetoder omfatter:

   • Hormonel prævention (oral, injicerbar, implanterbar, transdermal) plus en barrieremetode;
   • intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint hormonfrigørende system (IUS) plus en barrieremetode;
   • bilateral tubal okklusion (hunner);
   • vasektomiseret partner (mænd).
10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening. Kvindelige forsøgspersoner anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt: dokumenteret permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumenteret postmenopausal status (defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde > 45 år). -alder i mangel af andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder < 55 år have et serum follikelstimulerende (FSH) niveau > 40 mIU/ml for at bekræfte overgangsalderen. Bemærk: Dokumentation kan omfatte gennemgang af lægejournaler, lægeundersøgelser eller sygehistorieinterview efter undersøgelsessted.

Ekskluderingskriterier:

1. Før brug af cabozantinib. (tidligere brug af lanreotid er acceptabelt)
2. Modtagelse af enhver form for småmolekylekinasehæmmer (inklusive undersøgelseskinasehæmmer) inden for 2 uger eller 5 halveringstider af midlet, alt efter hvad der er længst, før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
3. Modtagelse af enhver form for anticancerantistof (inklusive forsøgsantistof) eller systemisk kemoterapi inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
4. Modtagelse af strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger eller enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke kvalificerede.
5. Kendte hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom, medmindre de er tilstrækkeligt behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (herunder strålekirurgi) og stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter strålebehandling eller mindst 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling efter større kirurgi (f.eks. fjernelse eller biopsi af hjernemetastase). Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Berettigede forsøgspersoner skal være neurologisk asymptomatiske og uden kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

6. Samtidig antikoagulering med coumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhæmmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hæmmer betrixaban eller blodpladehæmmere (f.eks. clopidogrel). Tilladte antikoagulantia er følgende:

   1. Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til kardiobeskyttelse (i henhold til lokale gældende retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH).
   2. Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulering med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som er på en stabil dosis af antikoagulanten i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregime eller tumoren.

7. Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

   en. Kardiovaskulære lidelser:

   1. Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
   2. Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling.
   3. Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller anden iskæmisk hændelse eller tromboembolisk hændelse (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.
   1. Personer med diagnosen tilfældig, subsegmental PE eller dyb venetrombose (DVT) inden for 6 måneder er tilladt, hvis de er stabile, asymptomatiske og behandles med en stabil dosis af tilladt antikoagulering (se eksklusionskriterium #6) i mindst 1 uge før første dosis af studiebehandling.
   2. Gastrointestinale (GI) lidelser, herunder dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

   jeg. Forsøgspersonen har bevis for tumor, der invaderer mave-tarmkanalen, aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom), diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis, akut obstruktion af bugspytkirtelgangen eller almindelig galdegang, eller obstruktion af maveudløbet.

   ii. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   iii. Bemærk: Fuldstændig heling af en intraabdominal byld skal bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

8. Større operation inden for 4 uger før studietilmelding. Fuldfør sårheling inden for 2 uger før behandling.
9. Klinisk signifikant hæmaturi, hæmatemese eller hæmoptyse af > 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod eller anden historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
10. Kaviterende lungelæsioner eller kendt manifestation af endotracheal eller endobronchial sygdom.
11. Læsioner, der invaderer eller omslutter større blodkar.

12. Andre klinisk signifikante lidelser, der ville udelukke sikker undersøgelsesdeltagelse.

    1. Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud.
    2. Ukompenseret/symptomatisk hypothyroidisme.
    3. Moderat til svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh B eller C).
13. Større operation (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-operation, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Mindre operationer inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner skal have fuldstændig sårheling fra større operation eller mindre operation før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.

14. Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms pr. elektrokardiogram (EKG) inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen [tilføj reference til Fridericia-formlen].

    Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med intervaller på ca. 3 minutter inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt at afgøre berettigelse.

15. Drægtige eller ammende hunner.
16. Manglende evne til at sluge tabletter.
17. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.
18. Enhver anden aktiv malignitet på tidspunktet for første dosis af undersøgelsesbehandling eller diagnose af en anden malignitet inden for 3 år før første dosis af undersøgelsesbehandling, der kræver aktiv behandling, undtagen lokalt helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehud cancer, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst, eller stadium 0-I tyktarms- eller brystkræft behandlet udelukkende ved kirurgi og uden tegn på recidiverende tumor.
19. Mental status er ikke egnet til kliniske forsøg