Cabozantinibe e Lanreotida como Tratamento para Tumores Neuroendócrinos Gastroenteropancreáticos

Critério de inclusão:

1. Patologicamente confirmado G1 ou G2 NET de origem GEP com estágio localmente avançado ou metastático que falhou em uma linha ou mais de uma linha de inibidor de quinase molecular pequena (inibidor de mTOR ou outro inibidor de quinase direcionado) ou W-D G3 NET de origem GEP com localmente avançado ou estágio metastático que falhou em uma linha ou mais de uma linha de quimioterapia ou inibidor de quinase de molécula pequena.
2. Progressão radiológica dentro de 12 meses após a entrada
3. Recuperação para a linha de base ou ≤ Grau 1 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
4. Idade ≥ 20 anos e ECOG Performance Status ≤ 1.

5. Função adequada de órgão e medula, com base no cumprimento de todos os seguintes critérios laboratoriais dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/µL sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos.
   2. Contagem de glóbulos brancos ≥ 2500/µL.
   3. Plaquetas ≥ 100.000/µL sem transfusão.
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 x limite superior do normal (LSN). Se houver metástase hepática, AST, ALT ≤ 5 x LSN. ALP ≤ 5 x LSN com metástases ósseas documentadas.
   6. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (para indivíduos com doença de Gilbert ≤ 3 x LSN).
   7. Albumina sérica ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR ou teste de tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3 x LSN laboratorial

   9. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min (≥ 0,5 mL/seg) usando a equação de Cockcroft-Gault:

      Homens: (140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72) Mulheres: [(140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] ×72)] × 0,85

   10. Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), ou proteína na urina de 24 horas ≤ 1 g
6. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1 em local não tratado localmente, como RT, TAE (TACE) ou RFA.
7. Expectativa de vida superior a 12 semanas.
8. Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e deve ter assinado o documento de consentimento informado.

9. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (ou seja, menos ou igual a 2 anos após a menopausa e não cirurgicamente estéreis) e seus parceiros devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes (que, isoladamente ou em combinação, resultam em uma taxa de falha inferior a 1% por ano quando usado de forma consistente e correta durante o curso do estudo e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo.

   * Métodos eficazes de controle de natalidade incluem:

   • Contracepção hormonal (oral, injetável, implantável, transdérmica) mais um método de barreira;
   • dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema liberador de hormônio intrauterino (SIU) mais um método de barreira;
   • oclusão tubária bilateral (feminino);
   • parceiro vasectomizado (homens).
10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas na triagem. Indivíduos do sexo feminino são considerados com potencial para engravidar, a menos que um dos seguintes critérios seja atendido: esterilização permanente documentada (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) ou status pós-menopausa documentado (definido como 12 meses de amenorreia em uma mulher com mais de 45 anos de idade). -idade na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres < 55 anos de idade devem ter um nível sérico de estimulação folicular (FSH) > 40 mIU/mL para confirmar a menopausa). Nota: A documentação pode incluir revisão de registros médicos, exames médicos ou entrevista de histórico médico por local de estudo.

Critério de exclusão:

1. Uso prévio de cabozantinibe. (o uso prévio de lanreotida é aceitável)
2. Recebimento de qualquer tipo de inibidor de quinase de molécula pequena (incluindo inibidor de quinase experimental) dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas do agente, o que for mais longo, antes da primeira dose do tratamento do estudo.
3. Recebimento de qualquer tipo de anticorpo anticancerígeno (incluindo anticorpo em investigação) ou quimioterapia sistêmica dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
4. Recebimento de radioterapia para metástase óssea dentro de 2 semanas ou qualquer outra terapia de radiação dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Tratamento sistêmico com radionuclídeos dentro de 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes em curso de radioterapia anterior não são elegíveis.
5. Metástases cerebrais conhecidas ou doença epidural craniana, a menos que sejam adequadamente tratadas com radioterapia e/ou cirurgia (incluindo radiocirurgia) e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após radioterapia ou pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo após tratamento maior cirurgia (por exemplo, remoção ou biópsia de metástase cerebral). Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo.

6. Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

   1. Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.
   2. Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou tumor.

7. O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

   a. Distúrbios cardiovasculares:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
   2. Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal.
   3. AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outro evento isquêmico ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
   1. Indivíduos com diagnóstico de EP incidental, subsegmentar ou trombose venosa profunda (TVP) dentro de 6 meses são permitidos se estáveis, assintomáticos e tratados com uma dose estável de anticoagulação permitida (consulte o critério de exclusão nº 6) por pelo menos 1 semana antes da primeira dose de tratamento do estudo.
   2. Distúrbios gastrointestinais (GI), incluindo aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula:

   eu. O indivíduo tem evidência de tumor invadindo o trato gastrointestinal, úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica.

   ii. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   iii. Nota: A cicatrização completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo.

8. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo. Cicatrização completa da ferida dentro de 2 semanas antes do tratamento.
9. Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
10. Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida.
11. Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante.

12. Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo.

    1. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
    2. Hipotireoidismo descompensado/sintomático.
    3. Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
13. Cirurgia de grande porte (por exemplo, nefrectomia laparoscópica, cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pequenas cirurgias dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.

14. Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms por eletrocardiograma (ECG) dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo [adicionar referência para a fórmula de Fridericia].

    Nota: Se um único ECG mostrar um QTcF com valor absoluto > 500 ms, dois ECGs adicionais em intervalos de aproximadamente 3 min devem ser realizados dentro de 30 min após o ECG inicial, e a média desses três resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade.

15. Fêmeas grávidas ou lactantes.
16. Incapacidade de engolir comprimidos.
17. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo.
18. Qualquer outra malignidade ativa no momento da primeira dose do tratamento do estudo ou diagnóstico de outra malignidade dentro de 3 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo que requeira tratamento ativo, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como pele de células basais ou escamosas câncer, câncer superficial da bexiga ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama, ou estágio 0-I do cólon ou câncer de mama tratado apenas por cirurgia e sem evidência de recidiva do tumor.
19. O estado mental não é adequado para o ensaio clínico