Cabozantinib en Lanreotide als behandeling voor gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren

Inclusiecriteria:

1. Pathologisch bevestigde G1- of G2-NET van GEP-oorsprong met lokaal gevorderd of gemetastaseerd stadium die één lijn of meer dan één lijn van kleine moleculaire kinaseremmer (mTOR-remmer of andere gerichte kinaseremmer) of W-D G3 NET van GEP-oorsprong met lokaal geavanceerde of gemetastaseerd stadium die één regel of meer dan één regel chemotherapie of kleinmoleculige kinaseremmer niet hebben doorstaan.
2. Radiologische progressie binnen 12 maanden na binnenkomst
3. Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE v5 van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie.
4. Leeftijd ≥ 20 jaar en ECOG-prestatiestatus ≤ 1.

5. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, gebaseerd op het voldoen aan alle volgende laboratoriumcriteria binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/µL zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor.
   2. Aantal witte bloedcellen ≥ 2500/µL.
   3. Bloedplaatjes ≥ 100.000/µL zonder transfusie.
   4. Hemoglobine ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   5. Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN). Als er levermetastasen zijn, ASAT, ALAT ≤ 5 x ULN. ALP ≤ 5 x ULN met gedocumenteerde botmetastasen.
   6. Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert ≤ 3 x ULN).
   7. Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test < 1,3 x de laboratorium-ULN

   9. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min (≥ 0,5 ml/sec) met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking:

      Mannen: (140 - leeftijd) x gewicht (kg)/(serumcreatinine [mg/dl] × 72) Vrouwen: [(140 - leeftijd) x gewicht (kg)/(serumcreatinine [mg/dl] × 72)] × 0,85

   10. Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), of 24-uurs urine-eiwit ≤ 1 g
6. Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1 op een niet-lokaal behandelde plaats, zoals RT, TAE (TACE) of RFA.
7. Levensverwachting langer dan 12 weken.
8. In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en moet een geïnformeerd toestemmingsdocument hebben ondertekend.

9. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (d.w.z. minder dan of gelijk aan 2 jaar na de menopauze en niet chirurgisch steriel) en hun partners moeten overeenkomen om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (die alleen of in combinatie resulteren in een faalpercentage van minder dan 1% per jaar bij consistent en correct gebruik tijdens de studie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.

   * Effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

   • Hormonale anticonceptie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar, transdermaal) plus een barrièremethode;
   • intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS) plus een barrièremethode;
   • bilaterale occlusie van de eileiders (vrouwen);
   • gesteriliseerde partner (mannetjes).
10. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden mogen bij de screening niet zwanger zijn. Vrouwelijke proefpersonen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij aan een van de volgende criteria wordt voldaan: gedocumenteerde permanente sterilisatie (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie) of gedocumenteerde postmenopauzale status (gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw > 45 jaar oud). -leeftijd bij afwezigheid van andere biologische of fysiologische oorzaken. Bovendien moeten vrouwen < 55 jaar oud een serumfollikelstimulerend (FSH)-niveau > 40 mIE/ml hebben om de menopauze te bevestigen). Opmerking: Documentatie kan bestaan ​​uit een beoordeling van medische dossiers, medische onderzoeken of een interview met de medische geschiedenis per onderzoekslocatie.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerder gebruik van cabozantinib. (voorafgaand gebruik van lanreotide is acceptabel)
2. Ontvangst van elk type kleinmoleculige kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden van het middel, welke van de twee het langst is, vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
3. Ontvangst van elk type antilichaam tegen kanker (inclusief onderzoeksantilichaam) of systemische chemotherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
4. Ontvangst van bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken of enige andere bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Onderwerpen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking.
5. Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na radiotherapie of ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na majeure operatie (bijv. verwijdering of biopsie van hersenmetastasen). Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Geschikte proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

6. Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

   1. Profylactisch gebruik van laaggedoseerde aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH).
   2. Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het anticoagulans gebruiken gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van de antistollingsregime of de tumor.

7. De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

   A. Cardiovasculaire aandoeningen:

   1. Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.
   2. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.
   3. Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
   1. Proefpersonen met een diagnose van incidentele, subsegmentele longembolie of diepe veneuze trombose (DVT) binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met een stabiele dosis toegestane antistolling (zie uitsluitingscriterium #6) gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van studiebehandeling.
   2. Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

   i. De proefpersoon heeft aanwijzingen voor een tumor die het maagdarmkanaal is binnengedrongen, een actieve maagzweer, een inflammatoire darmaandoening (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of galgang, of obstructie van de maaguitgang.

   ii. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

   iii. Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

8. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving. Volledige wondgenezing binnen 2 weken voor de behandeling.
9. Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
10. Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte.
11. Laesies die grote bloedvaten binnendringen of omsluiten.

12. Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan.

    1. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk.
    2. Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie.
    3. Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C).
13. Grote operatie (bijv. laparoscopische nefrectomie, gastro-intestinale operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Kleine operaties binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.

14. Gecorrigeerd QT-interval berekend door de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling [referentie toevoegen voor Fridericia-formule].

    Opmerking: Als een enkele ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten er binnen 30 minuten na de eerste ECG twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden gemaakt en wordt het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF gebruikt. geschiktheid te bepalen.

15. Zwangere of zogende vrouwtjes.
16. Onvermogen om tabletten door te slikken.
17. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen.
18. Elke andere actieve maligniteit ten tijde van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of diagnose van een andere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling die actieve behandeling vereist, behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar genezen zijn, zoals basale of plaveiselcelhuid kanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst, of stadium 0-I colon- of borstkanker die alleen chirurgisch wordt behandeld en zonder bewijs van een recidiverende tumor.
19. Geestelijke toestand is niet geschikt voor klinische proeven