A kabozantinib és a lanreotid a gasztroenteropancreatikus neuroendokrin daganatok kezelésére

Bevételi kritériumok:

1. Patológiailag igazolt GEP eredetű G1 vagy G2 NET lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus stádiumban, akinél a kismolekuláris kináz gátló (mTOR inhibitor vagy más célzott kináz inhibitor) vagy GEP eredetű W-D G3 NET egy vagy több vonala nem sikerült, lokálisan előrehaladott ill. metasztatikus stádiumban szenvedő betegeknél, akiknél egy vagy több sor kemoterápia vagy kis molekulájú kináz inhibitor nem sikerült.
2. Radiológiai progresszió a belépéstől számított 12 hónapon belül
3. A kiindulási állapotra vagy ≤ 1. fokozatú CTCAE v5 helyreállás bármely korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból, kivéve, ha a mellékhatás(ok) klinikailag nem szignifikánsak és/vagy a szupportív kezelés során stabilak.
4. Életkor ≥ 20 év és ECOG teljesítmény állapota ≤ 1.

5. Megfelelő szerv- és csontvelő-funkció az alábbi laboratóriumi kritériumok teljesítése alapján a vizsgálati kezelés első adagja előtti 14 napon belül:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/µL granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül.
   2. Fehérvérsejtszám ≥ 2500/µL.
   3. Thrombocytaszám ≥ 100 000/µL transzfúzió nélkül.
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/l).
   5. Alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ a normálérték felső határának (ULN) 3-szorosa. Ha májmetasztázis van, az AST, ALT ≤ 5 x ULN. ALP ≤ 5 x ULN dokumentált csontmetasztázisokkal.
   6. Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Gilbert-kórban ≤ 3 x ULN).
   7. Szérum albumin ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) teszt a laboratóriumi ULN 1,3-szorosa

   9. Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy számított kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc (≥ 0,5 ml/sec) a Cockcroft-Gault egyenlet alapján:

      Férfiak: (140 – életkor) x súly (kg)/(szérumkreatinin [mg/dl] × 72) Nők: [(140 – életkor) x súly (kg)/(szérum kreatinin [mg/dl] × 72)] × 0,85

   10. A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), vagy 24 órás vizeletfehérje ≤ 1 g
6. Legalább egy mérhető elváltozás a RECIST 1.1 szerint a nem lokálisan kezelt helyen, például RT, TAE (TACE) vagy RFA felett.
7. A várható élettartam több mint 12 hét.
8. Képes megérteni és betartani a protokoll követelményeit, és rendelkeznie kell aláírt beleegyező dokumentummal.

9. A fogamzóképes korú női alanyoknak (azaz menopauza után legfeljebb 2 évvel, és nem műtétileg sterilek) és partnereiknek meg kell állapodniuk abban, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak (amelyek önmagukban vagy kombinációban 1%-nál kevesebb sikertelenséget eredményeznek évente, ha következetesen és helyesen alkalmazzák a vizsgálat során, valamint 4 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően.

   * A hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

   • Hormonális fogamzásgátlás (orális, injekciós, beültethető, transzdermális) plusz barrier módszer;
   • méhen belüli eszköz (IUD) vagy méhen belüli hormonfelszabadító rendszer (IUS) plusz egy barrier módszer;
   • kétoldali petevezeték elzáródás (nőstények);
   • vazektomizált partner (férfiak).
10. Fogamzóképes korú női alanyok nem lehetnek terhesek a szűréskor. A női alanyok fogamzóképesnek tekintendők, kivéve, ha a következő kritériumok egyike teljesül: dokumentált tartós sterilizáció (histerectomia, bilaterális salpingectomia vagy bilaterális oophorectomia) vagy dokumentált posztmenopauzális állapot (12 hónapos amenorrhoeaként definiálva 45 év feletti nőknél -életkor egyéb biológiai vagy élettani ok hiányában. Ezenkívül az 55 évesnél fiatalabb nőknél a szérum tüszőstimuláló (FSH) szintje > 40 mIU/ml kell legyen a menopauza megerősítéséhez). Megjegyzés: A dokumentáció tartalmazhatja az orvosi feljegyzések áttekintését, az orvosi vizsgálatokat vagy a kórtörténeti interjúkat tanulmányi helyszínenként.

Kizárási kritériumok:

1. A kabozantinib korábbi alkalmazása. (a lanreotid előzetes használata elfogadható)
2. Bármilyen típusú kis molekulájú kináz inhibitor (beleértve a vizsgálati kináz inhibitort is) átvétele 2 héten belül vagy a szer 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
3. Bármilyen típusú rákellenes antitest (beleértve a vizsgálati antitestet is) vagy szisztémás kemoterápia átvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül.
4. Csontáttétek sugárkezelésének átvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül, vagy bármilyen más sugárkezelés 4 héten belül. Szisztémás kezelés radionuklidokkal a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 héten belül. Azok az alanyok, akiknek a korábbi sugárkezelésből származó, klinikailag jelentős szövődményei vannak, nem vehetők igénybe.
5. Ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészetet is), és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig stabil a sugárkezelést követően, vagy legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt a súlyos betegség után. műtét (pl. agyi metasztázis eltávolítása vagy biopsziája). A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből. A vizsgálatra jogosult alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük, és kortikoszteroid-kezelés nélkül kell lenniük a vizsgálati kezelés első adagja idején.

6. Egyidejű véralvadásgátló szerek kumarin szerek (például warfarin), direkt trombin inhibitorok (például dabigatran), direkt Xa faktor inhibitor betrixaban vagy thrombocyta-inhibitorok (például klopidogrél). A megengedett antikoagulánsok a következők:

   1. Kis dózisú aszpirin profilaktikus alkalmazása szívvédelem céljából (a helyi iránymutatások szerint) és kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH).
   2. Terápiás dózisú LMWH vagy véralvadásgátló direkt Xa faktor inhibitorokkal, rivaroxabannal, edoxabannal vagy apixabannal olyan alanyoknál, akiknél nem fordult elő ismert agyi áttét, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót szedtek anélkül, hogy klinikailag jelentős vérzéses szövődmények jelentkeznének. véralvadásgátló kezelés vagy a daganat.

7. Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

   a. Szív- és érrendszeri rendellenességek:

   1. Pangásos szívelégtelenség New York Heart Association 3. vagy 4. osztálya, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok.
   2. Kontrollálatlan hypertonia: tartós vérnyomás (BP) > 140 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére.
   3. Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy más ischaemiás esemény vagy tromboembóliás esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül.
   1. Azok az alanyok, akiknél 6 hónapon belül véletlenszerű, szubszegmentális PE vagy mélyvénás trombózist (DVT) diagnosztizáltak, engedélyezettek, ha stabilak, tünetmentesek, és az első adag előtt legalább 1 hétig stabil dózisú engedélyezett véralvadásgátlóval kezelték (lásd a 6. kizárási feltételt). a tanulmányi kezelésről.
   2. Gasztrointesztinális (GI) rendellenességek, beleértve azokat, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak:

   én. Az alanynak bizonyítéka van a gyomor-bél traktusba behatoló daganatra, aktív peptikus fekélybetegségre, gyulladásos bélbetegségre (pl. Crohn-betegség), divertikulitisre, epehólyag-gyulladásra, tüneti cholangitisre vagy vakbélgyulladásra, akut hasnyálmirigy-gyulladásra, a hasnyálmirigy- vagy közös epeutak akut elzáródására, vagy gyomorkimeneti elzáródás.

   ii. Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominális tályog a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül.

   iii. Megjegyzés: A vizsgálati kezelés első adagja előtt meg kell erősíteni az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását.

8. Nagy műtét a tanulmányba való beiratkozást megelőző 4 héten belül. Teljes sebgyógyulás a kezelés előtt 2 héten belül.
9. Klinikailag jelentős haematuria, hematemesis vagy több mint 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvérű vérzés, vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben (pl. tüdővérzés) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 12 héten belül.
10. Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endotracheális vagy endobronchiális betegség manifesztációja.
11. Bármely nagyobb véredényt behatoló vagy behálózó elváltozások.

12. Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt.

    1. Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés.
    2. Kompenzálatlan/tünetekkel járó hypothyreosis.
    3. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C).
13. Jelentős műtét (pl. laparoszkópos nefrektómia, GI-műtét, agyi metasztázis eltávolítása vagy biopszia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül. Kisebb műtétek a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül. A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe.

14. A Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 14 napon belül [a Fridericia képletre vonatkozó hivatkozás hozzáadása].

    Megjegyzés: Ha egyetlen EKG 500 ms-nál nagyobb abszolút értékű QTcF-et mutat, a kezdeti EKG után 30 percen belül további két EKG-t kell végezni körülbelül 3 perces időközönként, és ennek a három egymást követő QTcF-eredménynek az átlagát kell használni. a jogosultság megállapításához.

15. Terhes vagy szoptató nőstények.
16. A tabletták lenyelésének képtelensége.
17. Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezelési készítmények összetevőivel szemben.
18. Bármilyen más aktív rosszindulatú daganat a vizsgálati kezelés első adagjának beadása idején vagy egy másik rosszindulatú daganat diagnosztizálása a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 éven belül, amely aktív kezelést igényel, kivéve a helyileg gyógyítható daganatokat, amelyek látszólag gyógyítottak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőr rák, felületes húgyhólyagrák vagy prosztata-, méhnyak- vagy emlőrák in situ, vagy 0-I stádiumú vastagbél- vagy emlőrák, amelyet csak műtéttel kezelnek, és a daganat kiújulására utaló jelek nélkül.
19. A mentális állapot nem alkalmas a klinikai vizsgálatra