Kabosantinibi ja lanreotidi gastroenteropankreaattisten neuroendokriinisten kasvainten hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Patologisesti vahvistettu GEP-alkuperää oleva G1 tai G2 NET, jolla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen vaihe ja joka epäonnistui yhdellä tai useammalla pienmolekyylisen kinaasi-inhibiittorilinjalla (mTOR-estäjä tai muu kohdennettu kinaasi-inhibiittori) tai GEP-alkuperää oleva W-D G3 NET, jolla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen vaihe, joka epäonnistui yhdellä tai useammalla kemoterapialinjalla tai pienimolekyylisten kinaasi-inhibiittorien kanssa.
2. Radiologinen eteneminen 12 kuukauden sisällä tulosta
3. Toipuminen lähtötasoon tai ≤ asteen 1 CTCAE v5 myrkyllisistä vaikutuksista, jotka liittyvät aikaisempiin hoitoihin, elleivät haittavaikutukset ole kliinisesti merkityksettömiä ja/tai stabiileja tukihoidossa.
4. Ikä ≥ 20 vuotta vanha ja ECOG-suorituskykytila ​​≤ 1.

5. Riittävä elinten ja ytimen toiminta, joka perustuu siihen, että kaikki seuraavat laboratoriokriteerit täyttyvät 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/µL ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea.
   2. Valkosolujen määrä ≥ 2500/µL.
   3. Verihiutaleet ≥ 100 000/µL ilman verensiirtoa.
   4. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   5. Alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 3 x normaalin yläraja (ULN). Jos maksametastaaseja on, AST, ALT ≤ 5 x ULN. ALP ≤ 5 x ULN ja dokumentoituja luumetastaaseja.
   6. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (henkilöillä, joilla on Gilbertin tauti ≤ 3 x ULN).
   7. Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi < 1,3 x laboratorion ULN

   9. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (≥ 0,5 ml/s) käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä:

      Miehet: (140 - ikä) x paino (kg)/(seerumin kreatiniini [mg/dl] × 72) Naiset: [(140 - ikä) x paino (kg)/(seerumin kreatiniini [mg/dl] × 72)] × 0,85

   10. Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) tai 24 tunnin virtsan proteiini ≤ 1 g
6. Vähintään yksi mitattavissa oleva RECIST 1.1:n mukainen leesio ei-paikallisesti käsitellyssä kohdassa, kuten RT, TAE (TACE) tai RFA.
7. Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa.
8. Pystyy ymmärtämään ja noudattamaan protokollan vaatimuksia ja hänellä on oltava allekirjoitettu tietoinen suostumusasiakirja.

9. Naishenkilöiden, jotka voivat tulla raskaaksi (eli alle 2 vuotta vaihdevuosien jälkeen ja jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä) ja heidän kumppaninsa on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (jotka yksinään tai yhdessä johtavat alle 1 prosentin epäonnistumiseen vuodessa, kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.

   * Tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

   • Hormonaalinen ehkäisy (suun kautta otettava, injektoitava, implantoitava, transdermaalinen) sekä estemenetelmä;
   • kohdunsisäinen laite (IUD) tai kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS) sekä estemenetelmä;
   • molemminpuolinen munanjohtimien tukos (naaraat);
   • vasektomoitu kumppani (miehet).
10. Hedelmällisessä iässä olevat naishenkilöt eivät saa olla raskaana seulonnassa. Naishenkilöiden katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, ellei jokin seuraavista kriteereistä täyty: dokumentoitu pysyvä sterilointi (kohdunpoisto, kahdenvälinen salpingektomia tai kahdenvälinen munanpoisto) tai dokumentoitu postmenopausaalinen tila (määritelty 12 kuukauden amenorreaksi yli 45-vuotiaalla naisella -ikä ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä. Lisäksi alle 55-vuotiailla naisilla on oltava seerumin follikkelia stimuloiva (FSH) -taso > 40 mIU/ml vaihdevuosien vahvistamiseksi. Huomautus: Dokumentaatio voi sisältää potilastietojen tarkastelun, lääkärintarkastukset tai sairaushistorian haastattelun tutkimuspaikkakohtaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kabosantinibin aikaisempi käyttö. (lanreotidin aikaisempi käyttö on hyväksyttävää)
2. Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin (mukaan lukien tutkittava kinaasi-inhibiittori) vastaanotto 2 viikon tai 5 aineen puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
3. Minkä tahansa tyyppisen syöpävasta-aineen (mukaan lukien tutkimusvasta-aine) tai systeemisen kemoterapian vastaanottaminen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
4. Sädehoidon vastaanottaminen luumetastaaseihin 2 viikon sisällä tai mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Systeemihoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia.
5. Tunnetut aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus, ellei sitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia) ja stabiili vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta sädehoidon jälkeen tai vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta suuren hoidon jälkeen leikkaus (esim. aivometastaasin poisto tai biopsia). Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Soveltuvien koehenkilöiden on oltava neurologisesti oireettomia ja ilman kortikosteroidihoitoa ensimmäisen tutkimushoidon annoksen ajankohtana.

6. Samanaikainen antikoagulaatio kumariiniaineiden (esim. varfariini), suorien trombiinin estäjien (esim. dabigatraani), Xa-tekijän suoran estäjän betrixabaanin tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

   1. Pieniannoksisen aspiriinin profylaktinen käyttö sydämen suojaamiseksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan) ja pieniannoksisen pienimolekyylipainoisen hepariinin (LMWH) käyttö.
   2. LMWH:n terapeuttiset annokset tai antikoagulaatio suorilla tekijä Xa:n estäjillä rivaroksabaanilla, edoksabaanilla tai apiksabaanilla potilailla, joilla ei ole tiedossa aivoetäpesäkkeitä ja jotka saavat vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita. antikoagulaatiohoito tai kasvain.

7. Potilaalla on hallitsematon, merkittävä väliaikainen tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

   a. Sydän- ja verisuonihäiriöt:

   1. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt.
   2. Hallitsematon hypertensio määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta.
   3. Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muu iskeeminen tapahtuma tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
   1. Potilaat, joilla on diagnosoitu satunnainen, subsegmentaalinen PE tai syvä laskimotromboosi (DVT) 6 kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos ne ovat vakaat, oireettomia ja niitä hoidetaan vakaalla annoksella sallittua antikoagulaatiota (katso poissulkemiskriteeri #6) vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä annosta opintohoidosta.
   2. Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy suuri perforaatio- tai fistelimuodostuksen riski:

   i. Potilaalla on todisteita ruoansulatuskanavaan tunkeutuvasta kasvaimesta, aktiivisesta mahahaavasairaudesta, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin taudista), divertikuliitista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeestä, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukkeutumisesta tai mahalaukun ulostulon tukos.

   ii. Vatsan fisteli, GI-perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

   iii. Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

8. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Haavan täydellinen paraneminen 2 viikon sisällä ennen hoitoa.
9. Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
10. Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus.
11. Vauriot, jotka tunkeutuvat suuriin verisuoniin tai peittävät niitä.

12. Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen.

    1. Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma.
    2. Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta.
    3. Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C).
13. Suuri leikkaus (esim. laparoskooppinen nefrektomia, maha-suolikanavan leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Pienet leikkaukset 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia.

14. Korjattu QT-aika laskettuna Fridericia-kaavalla (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta [lisää viite Fridericia-kaavaan].

    Huomautus: Jos yksittäinen EKG osoittaa QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, kaksi ylimääräistä EKG:ta noin 3 minuutin välein on suoritettava 30 minuutin sisällä ensimmäisen EKG:n jälkeen, ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvoa käytetään. kelpoisuuden määrittämiseksi.

15. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
16. Kyvyttömyys niellä tabletteja.
17. Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitovalmisteiden komponenteille.
18. Mikä tahansa muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain ensimmäisen tutkimushoidon annoksen ajankohtana tai toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosin 3 vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, joka vaatii aktiivista hoitoa, lukuun ottamatta paikallisesti parannettavia syöpiä, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteeliiho syöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ, tai vaiheen 0-I paksusuolen tai rintasyöpä, jota hoidetaan vain leikkauksella ja ilman todisteita uusiutuneesta kasvaimesta.
19. Henkinen tila ei sovellu kliiniseen tutkimukseen