Le cabozantinib et le lanréotide comme traitement des tumeurs neuroendocrines gastro-entéropancréatiques

Critère d'intégration:

1. TNE G1 ou G2 pathologiquement confirmée d'origine GEP avec un stade localement avancé ou métastatique qui n'a pas répondu à une ligne ou plus d'une ligne d'inhibiteur de kinase de petite taille (inhibiteur de mTOR ou autre inhibiteur de kinase ciblé) ou W-D TNE G3 d'origine GEP avec un stade localement avancé ou métastatique stade métastatique qui a échoué à une ligne ou plus d'une ligne de chimiothérapie ou d'inhibiteur de kinase à petite molécule.
2. Progression radiologique dans les 12 mois suivant l'entrée
3. Récupération à la ligne de base ou ≤ Grade 1 CTCAE v5 des toxicités liées à des traitements antérieurs, à moins que les EI ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables avec un traitement de soutien.
4. Âge ≥ 20 ans et statut de performance ECOG ≤ 1.

5. Fonction adéquate des organes et de la moelle, basée sur la satisfaction de tous les critères de laboratoire suivants dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/µL sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes.
   2. Nombre de globules blancs ≥ 2500/µL.
   3. Plaquettes ≥ 100 000/µL sans transfusion.
   4. Hémoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 x limite supérieure de la normale (LSN). S'il y a métastase hépatique, AST, ALT ≤ 5 x LSN. ALP ≤ 5 x LSN avec métastases osseuses documentées.
   6. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3 x LSN).
   7. Albumine sérique ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR ou test de temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,3 x la LSN de laboratoire

   9. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min (≥ 0,5 mL/sec) à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault :

      Hommes : (140 - âge) x poids (kg)/(créatinine sérique [mg/dL] × 72) Femmes : [(140 - âge) x poids (kg)/(créatinine sérique [mg/dL] ×72)] × 0,85

   10. Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), ou protéines urinaires sur 24 h ≤ 1 g
6. Au moins une lésion mesurable selon RECIST 1.1 sur un site non traité localement, comme RT, TAE (TACE) ou RFA.
7. Espérance de vie supérieure à 12 semaines.
8. Capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et doit avoir signé un document de consentement éclairé.

9. Les sujets féminins en âge de procréer (c'est-à-dire moins de ou égal à 2 ans après la ménopause et non stériles chirurgicalement) et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception très efficaces (qui, seules ou en combinaison, entraînent un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'il est utilisé régulièrement et correctement au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

   * Les méthodes efficaces de contraception comprennent :

   • Contraception hormonale (orale, injectable, implantable, transdermique) plus une méthode barrière ;
   • dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin de libération d'hormones (SIU) plus une méthode de barrière ;
   • occlusion tubaire bilatérale (femmes);
   • partenaire vasectomisé (mâles).
10. Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes lors du dépistage. Les sujets féminins sont considérés comme étant en âge de procréer à moins que l'un des critères suivants ne soit rempli : stérilisation permanente documentée (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale) ou état postménopausique documenté (défini comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme de > 45 ans). -âge en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes de < 55 ans doivent avoir un taux sérique de stimulation folliculaire (FSH) > 40 mUI/mL pour confirmer la ménopause). Remarque : La documentation peut inclure l'examen des dossiers médicaux, des examens médicaux ou des entretiens sur les antécédents médicaux par site d'étude.

Critère d'exclusion:

1. Utilisation antérieure de cabozantinib. (l'utilisation préalable de lanréotide est acceptable)
2. Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines ou 5 demi-vies de l'agent, selon la plus longue des deux, avant la première dose du traitement à l'étude.
3. Réception de tout type d'anticorps anticancéreux (y compris les anticorps expérimentaux) ou de chimiothérapie systémique dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
4. Réception d'une radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines ou de toute autre radiothérapie dans les 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
5. Métastases cérébrales connues ou maladie épidurale crânienne, sauf traitement adéquat par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et stable pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après la radiothérapie ou au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude après un traitement majeur chirurgie (p. ex. ablation ou biopsie de métastases cérébrales). Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets éligibles doivent être neurologiquement asymptomatiques et sans corticothérapie au moment de la première dose du traitement à l'étude.

6. Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (p. Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

   1. Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose.
   2. Doses thérapeutiques d'HBPM ou d'anticoagulation avec des inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, edoxaban ou apixaban chez des sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation ou la tumeur.

7. Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

   un. Troubles cardiovasculaires :

   1. Insuffisance cardiaque congestive Classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, angine de poitrine instable, arythmies cardiaques graves.
   2. Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.
   3. Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
   1. Les sujets ayant reçu un diagnostic d'EP sous-segmentaire accidentelle ou de thrombose veineuse profonde (TVP) dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont stables, asymptomatiques et traités avec une dose stable d'anticoagulation autorisée (voir critère d'exclusion n° 6) pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement de l'étude.
   2. Troubles gastro-intestinaux (GI), y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistules :

   je. Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'ulcère peptique actif, de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, la maladie de Crohn), de diverticulite, de cholécystite, de cholangite ou d'appendicite symptomatique, de pancréatite aiguë, d'obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou obstruction de la sortie gastrique.

   ii. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.

   iii. Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement à l'étude.

8. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude. Cicatrisation complète de la plaie dans les 2 semaines précédant le traitement.
9. Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
10. Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique.
11. Lésions envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins.

12. Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude.

    1. Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
    2. Hypothyroïdie non compensée/symptomatique.
    3. Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C).
13. Chirurgie majeure (par exemple, néphrectomie laparoscopique, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Chirurgies mineures dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.

14. Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude [ajouter une référence pour la formule de Fridericia].

    Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité.

15. Femelles gestantes ou allaitantes.
16. Incapacité à avaler des comprimés.
17. Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude.
18. Toute autre tumeur maligne active au moment de la première dose du traitement à l'étude ou diagnostic d'une autre tumeur maligne dans les 3 ans précédant la première dose du traitement à l'étude qui nécessite un traitement actif, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que la peau basale ou épidermoïde cancer, cancer superficiel de la vessie ou carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein, ou cancer du côlon ou du sein de stade 0-I traité par chirurgie uniquement et sans signe de récidive de la tumeur.
19. L'état mental n'est pas adapté à l'essai clinique