Cabozantinib og Lanreotid som behandling for gastroenteropankreatiske nevroendokrine svulster

Inklusjonskriterier:

1. Patologisk bekreftet G1 eller G2 NET av GEP-opprinnelse med lokalt avansert eller metastatisk stadium som ikke klarte én linje eller mer enn én linje av småmolekylær kinasehemmer (mTOR-hemmer eller annen målrettet kinasehemmer) eller W-D G3 NET av GEP-opprinnelse med lokalt avansert eller metastatisk stadium som mislyktes i én linje eller mer enn én linje med kjemoterapi eller småmolekylær kinasehemmer.
2. Radiologisk progresjon innen 12 måneder etter inntreden
3. Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE v5 fra toksisitet relatert til tidligere behandlinger, med mindre bivirkningene er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttebehandling.
4. Alder ≥ 20 år og ECOG-ytelsesstatus ≤ 1.

5. Tilstrekkelig organ- og margfunksjon, basert på oppfyllelse av alle følgende laboratoriekriterier innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/µL uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor.
   2. Antall hvite blodlegemer ≥ 2500/µL.
   3. Blodplater ≥ 100 000/µL uten transfusjon.
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x øvre normalgrense (ULN). Hvis det er levermetastaser, ASAT, ALT ≤ 5 x ULN. ALP ≤ 5 x ULN med dokumenterte benmetastaser.
   6. Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (for personer med Gilberts sykdom ≤ 3 x ULN).
   7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x laboratoriets ULN

   9. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 mL/min (≥ 0,5 mL/sek) ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen:

      Hanner: (140 - alder) x vekt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] × 72) Kvinner: [(140 - alder) x vekt (kg)/(serumkreatinin [mg/dL] ×72)] × 0,85

   10. Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol), eller 24-timers urinprotein ≤ 1 g
6. Minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1 over ikke-lokalt behandlet sted, slik som RT, TAE (TACE) eller RFA.
7. Forventet levealder over 12 uker.
8. I stand til å forstå og overholde protokollkravene og må ha signert informert samtykkedokument.

9. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder (dvs. mindre enn eller lik 2 år etter menopause og ikke kirurgisk sterile) og deres partnere må samtykke i å bruke svært effektive prevensjonsmetoder (som alene eller i kombinasjon resulterer i en feilrate på mindre enn 1 % per år når den brukes konsekvent og riktig i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

   * Effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

   • Hormonell prevensjon (oral, injiserbar, implanterbar, transdermal) pluss en barrieremetode;
   • intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint hormonfrigjørende system (IUS) pluss en barrieremetode;
   • bilateral tubal okklusjon (kvinner);
   • vasektomisert partner (hann).
10. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ikke være gravide ved screening. Kvinnelige forsøkspersoner anses å være i fertil alder med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt: dokumentert permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumentert postmenopausal status (definert som 12 måneders amenoré hos en kvinne > 45 år) -alder i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker. I tillegg må kvinner < 55 år ha et serumfollikkelstimulerende (FSH) nivå > 40 mIU/ml for å bekrefte overgangsalderen). Merk: Dokumentasjon kan omfatte gjennomgang av journaler, medisinske undersøkelser eller medisinsk historieintervju etter studiested.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere bruk av cabozantinib. (tidligere bruk av lanreotid er akseptabelt)
2. Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker eller 5 halveringstider av middelet, avhengig av hva som er lengst, før første dose av studiebehandlingen.
3. Mottak av alle typer antikreftantistoff (inkludert undersøkelsesantistoff) eller systemisk kjemoterapi innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen.
4. Mottak av strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker eller annen strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.
5. Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabile i minst 4 uker før første dose studiebehandling etter strålebehandling eller minst 4 uker før første dose studiebehandling etter større kirurgi (f.eks. fjerning eller biopsi av hjernemetastase). Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dose av studiebehandlingen.

6. Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

   1. Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH).
   2. Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban eller apiksaban hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregime eller svulsten.

7. Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

   en. Kardiovaskulære lidelser:

   1. Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
   2. Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.
   3. Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venetrombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.
   1. Pasienter med diagnosen tilfeldig, subsegmentell PE eller dyp venetrombose (DVT) innen 6 måneder er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med en stabil dose av tillatt antikoagulasjon (se eksklusjonskriterium #6) i minst 1 uke før første dose av studiebehandling.
   2. Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse:

   Jeg. Personen har bevis på svulst som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp.

   ii. Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen.

   iii. Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose av studiebehandlingen.

8. Større operasjon innen 4 uker før studieregistrering. Fullfør sårheling innen 2 uker før behandling.
9. Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose av studiebehandlingen.
10. Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom.
11. Lesjoner som invaderer eller omslutter noen større blodårer.

12. Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse.

    1. Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd.
    2. Ukompensert/symptomatisk hypotyreose.
    3. Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C).
13. Større kirurgi (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 4 uker før første dose av studiebehandlingen. Mindre operasjoner innen 2 uker før første dose studiebehandling. Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.

14. Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen [legg til referanse for Fridericia-formel].

    Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å avgjøre kvalifisering.

15. Drektige eller ammende kvinner.
16. Manglende evne til å svelge tabletter.
17. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene.
18. Enhver annen aktiv malignitet på tidspunktet for første dose av studiebehandling eller diagnose av en annen malignitet innen 3 år før første dose av studiebehandling som krever aktiv behandling, bortsett fra lokalt kurerbare kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, slik som basal- eller plateepitelhud kreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst, eller stadium 0-I tykktarm eller brystkreft kun behandlet ved kirurgi og uten tegn på residiverende svulst.
19. Mental status er ikke egnet for klinisk utprøving