Cabozantinib und Lanreotid zur Behandlung von gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Pathologisch bestätigtes G1- oder G2-NET mit GEP-Ursprung im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium, bei dem eine oder mehrere Linien von niedermolekularen Kinase-Inhibitoren (mTOR-Inhibitor oder andere zielgerichtete Kinase-Inhibitoren) oder W-D G3-NET mit GEP-Ursprung mit lokal fortgeschrittenem oder fehlgeschlagen sind Metastasenstadium, bei denen eine oder mehrere Chemotherapien oder niedermolekulare Kinase-Inhibitoren versagt haben.
2. Radiologische Progression innerhalb von 12 Monaten nach Eintritt
3. Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v5 von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, es sei denn, die AE(s) sind klinisch nicht signifikant und/oder stabil bei unterstützender Therapie.
4. Alter ≥ 20 Jahre und ECOG-Leistungsstatus ≤ 1.

5. Angemessene Organ- und Markfunktion, basierend auf der Erfüllung aller folgenden Laborkriterien innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/µL ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor-Unterstützung.
   2. Leukozytenzahl ≥ 2500/µL.
   3. Blutplättchen ≥ 100.000/µL ohne Transfusion.
   4. Hämoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   5. Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). Bei Lebermetastasen AST, ALT ≤ 5 x ULN. ALP ≤ 5 x ULN mit dokumentierten Knochenmetastasen.
   6. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (für Personen mit Gilbert-Krankheit ≤ 3 x ULN).
   7. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
   8. (PT)/INR oder Test der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) < 1,3 x ULN des Labors

   9. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (≥ 0,5 ml/s) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung:

      Männer: (140 – Alter) x Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dL] × 72) Frauen: [(140 – Alter) x Gewicht (kg)/(Serumkreatinin [mg/dL] ×72)] × 0,85

   10. Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) oder Protein im 24-h-Urin ≤ 1 g
6. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1 über einer nicht lokal behandelten Stelle, wie RT, TAE (TACE) oder RFA.
7. Lebenserwartung über 12 Wochen.
8. Kann die Protokollanforderungen verstehen und einhalten und muss eine Einverständniserklärung unterzeichnet haben.

9. Frauen im gebärfähigen Alter (d. h. weniger als oder gleich 2 Jahre nach der Menopause und nicht chirurgisch steril) und ihre Partner müssen zustimmen, hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden (die allein oder in Kombination zu einer Versagensrate von weniger als 1 % führen). pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

   * Zu den wirksamen Methoden der Empfängnisverhütung gehören:

   • Hormonelle Empfängnisverhütung (oral, injizierbar, implantierbar, transdermal) plus Barrieremethode;
   • Intrauterinpessar (IUP) oder intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS) plus eine Barrieremethode;
   • bilateraler Tubenverschluss (Frauen);
   • vasektomierter Partner (Männer).
10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein. Weibliche Probanden gelten als gebärfähig, es sei denn, eines der folgenden Kriterien ist erfüllt: dokumentierte dauerhafte Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Ovarektomie) oder dokumentierter postmenopausaler Status (definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau > 45 Jahre). -Alter in Abwesenheit anderer biologischer oder physiologischer Ursachen. Darüber hinaus müssen Frauen < 55 Jahre einen follikelstimulierenden Serumspiegel (FSH) > 40 mIU/ml aufweisen, um die Menopause zu bestätigen). Hinweis: Die Dokumentation kann die Überprüfung von Krankenakten, medizinischen Untersuchungen oder Befragungen zur Krankengeschichte nach Studienstandort umfassen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Anwendung von Cabozantinib. (eine vorherige Anwendung von Lanreotid ist akzeptabel)
2. Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Erhalt jeglicher Art von Anti-Krebs-Antikörper (einschließlich Prüfantikörper) oder systemischer Chemotherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
4. Erhalt einer Strahlentherapie für Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen oder einer anderen Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
5. Bekannte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation (einschließlich Strahlenchirurgie) behandelt wurden und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einer Strahlentherapie oder mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung nach einem Major stabil waren Operation (z. B. Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen). Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff aufweisen. Geeignete Probanden müssen zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienbehandlung neurologisch asymptomatisch und ohne Kortikosteroidbehandlung sein.

6. Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombin-Inhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Betrixaban oder Thrombozyten-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

   1. Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum Herzschutz (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertem Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH).
   2. Therapeutische Dosen von LMWH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Studienteilnehmern ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen erhalten Antikoagulationstherapie oder des Tumors.

7. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

   A. Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

   1. Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
   2. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.
   3. Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
   1. Patienten mit einer Diagnose von zufälliger, subsegmentaler PE oder tiefer Venenthrombose (TVT) innerhalb von 6 Monaten sind zugelassen, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis mit einer stabilen Dosis eines zulässigen Antikoagulans (siehe Ausschlusskriterium Nr. 6) behandelt wurden der Studienbehandlung.
   2. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

   ich. Das Subjekt hat Hinweise auf einen Tumor, der in den Gastrointestinaltrakt eindringt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder gemeinsamen Gallengangs oder Magenausgangsobstruktion.

   ii. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

   iii. Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominellen Abszesses muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt werden.

8. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss. Vollständige Wundheilung innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung.
9. Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
10. Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung.
11. Läsionen, die in größere Blutgefäße eindringen oder diese umhüllen.

12. Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden.

    1. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch.
    2. Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose.
    3. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
13. Größere Operation (z. B. laparoskopische Nephrektomie, gastrointestinale Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operationen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff aufweisen. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.

14. Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung [Referenz für Fridericia-Formel hinzufügen].

    Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 min durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet Eignung zu bestimmen.

15. Schwangere oder stillende Frauen.
16. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken.
17. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
18. Jede andere aktive Malignität zum Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments oder die Diagnose einer anderen Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, die eine aktive Behandlung erfordert, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie z. B. Basal- oder Plattenepithelkarzinome Krebs, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust oder Dickdarm- oder Brustkrebs im Stadium 0-I, der nur chirurgisch und ohne Anzeichen eines Tumorrezidivs behandelt wird.
19. Der mentale Zustand ist für eine klinische Studie nicht geeignet