Cancerförebyggande vaccin Nous-209 för patienter med Lynchsyndrom

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste ha en klinisk diagnos av Lynch syndrom (LS) enligt definitionen av:

  • Mutationspositiv LS: dokumenterade bärare (eller obligatoriska bärare enligt härstamning) av en könslinjemutation i gener för missmatchning reparation (MMR) (MLH1, MSH2/EPCAM, MSH6 eller PMS2) som är skadlig eller misstänks vara skadlig (känd eller förutspådd att vara skadligt/förlust av funktion). Mutationen måste ha identifierats genom en CLIA-godkänd laboratoriemiljö. Slutlig bestämning av berättigande till eventuella disharmoniska resultat i patogeniciteten av mutationen kommer att bestämmas av studiens utredare. Ett formellt behörighetsundantag i dessa fall kommer inte att krävas så länge som godkännande från den övergripande studiens huvudutredare (PI) har beviljats ​​och dokumenterats

  • Mutationsnegativ LS (även känd som "Lynch-liknande syndrom" eller "misstänkt Lynch-syndrom): individer med båda av följande:

    • En personlig historia av en icke-sporadisk MMR-brist premalign lesion (d.v.s. kolorektal polyp) eller en icke-sporadisk MMR-brist malign tumör, där "icke-sporadisk MMR-brist" definieras av (1) förlusten av MLH1, MSH2 , MSH6 eller PMS2 uttryck genom immunhistokemi (IHC), eller (2) detektering av mikrosatellitinstabilitet (MSI) genom polymeraskedjereaktion (PCR) eller båda, men inga bevis för MLH1-promotormetylering i fall med förlust av både MLH1 och PMS2 , Alla tester måste ha utförts i enlighet med lokala institutionella riktlinjer i en CLIA-godkänd miljö. (Obs: central bekräftelse av MMR-uttrycksstatus, MSI, MLH1-promotormetylering eller BRAF-mutation krävs inte.); och
    • Dokumenterade resultat av könscellsmutationstestning utförd i en CLIA-godkänd laboratoriemiljö, som visar antingen en variant av okänd betydelse i MMR-gener eller avsaknaden av en kliniskt signifikant variant i MMR-gener; eller, dokumentation om att individen avböjt att genomgå genetisk testning för bakteriell MMR
• Deltagarna får inte ha några tecken på aktiv eller återkommande invasiv cancer under 6 månader före screening och måste vara minst 6 månader från någon tidigare cancerinriktad behandling (såsom kirurgisk resektion, kemoterapi, immunterapi, hormonbehandling eller strålning)
• Deltagare måste ha endoskopiskt åtkomlig distal kolon och/eller rektal slemhinna (dvs deltagare måste ha åtminstone en del av den nedåtgående/sigmoida kolon och/eller rektum intakt)
• Deltagarna måste samtycka till standardvårdsövervakning med koloskopi med biopsier var 12:e månad
• Deltagarna måste samtycka till att avstå från att använda acetylsalicylsyra eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) eller cyklooxygenashämmare (COX) under hela prövningen, förutom kardioförebyggande acetylsalicylsyra (< 100 mg dagligen). Individer som tar sådana läkemedel får inte registreras om de inte är villiga att sluta med medicinerna (och eventuellt byta till alternativa icke-exkluderade mediciner för att behandla samma tillstånd) senast 1 månad före inskrivningen. Deltagarna kommer att diskutera med sin primärvårdsgivare/lokala leverantör om utsättande av sådana läkemedel och skaffa godkännande innan de stoppar någon agent
• Ålder >= 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av Nous-209 hos deltagare < 18 år, utesluts barn från denna studie men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar, om tillämpligt
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Hemoglobin >= 10 g/dL eller hematokrit >= 30 %
• Leukocytantal >= 3 500/mikroliter
• Trombocytantal >= 100 000/mikroliter
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mikroliter
• Kreatininclearance (beräknat om mätt inte är tillgängligt) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 2 gånger den institutionella övre normalgränsen (ULN)
• Totalt bilirubin =< 1,5 ULN; deltagare med Gilberts sjukdom kan skrivas in med högre totalbilirubin om deras direkta bilirubin är =< 1,5 gånger ULN
• Deltagarna måste samtycka till att avstå från att få någon annan typ av vaccination under de första 10 veckorna av försöket
• Deltagarna måste samtycka till att avstå från att ta adenovirusbaserade vacciner under hela försöket (inklusive perioden från vecka 9 till vecka 52)
• Vill och kan följa de förbud och restriktioner som anges i det slutgiltiga godkända protokollet
• Effekterna av Nous-209 på det växande mänskliga fostret vid den rekommenderade terapeutiska dosen är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestarten under hela studiedeltagandet (12 månader) och 6 månader efter studiens slut . Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin studieläkare
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke (tillgängligt för både engelsk- och spansktalande individer)

Exklusions kriterier:

• Före mottagande av ett rekombinant adenoviralt eller MVA-vaccin inklusive COVID19-adenovirusvacciner inom de senaste 6 månaderna
• Histologiskt bekräftad höggradig dysplasi eller cancer vid biopsi vid screening
• Individer med aktiv malignitet (exklusive icke-melanom hudcancer)
• Alla allvarliga okontrollerade och/eller instabila redan existerande medicinska störningar (bortsett från undantaget malignitet ovan), psykiatrisk störning eller andra tillstånd som kan störa deltagarnas säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna
• Aktiv infektion (akut och självbegränsad) eller infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV). Deltagare med laboratoriebevis på rensad HBV- och HCV-infektion kommer att tillåtas
• Historik av organallotransplantat eller annan anamnes på immunbrist
• Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller egendom mot läkemedel som är kemiskt relaterade till studieläkemedlet, eller hjälpämnen eller till äggproteiner
• Individer med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel (såsom infliximab, rituximab, adalimumab, takrolimus) inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom
• Gravid eller ammar eller planerar att bli gravid inom 6 månader efter avslutad studie. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med Nous-209, bör amningen avbrytas om modern behandlas med Nous-209
• Män som försöker eller planerar att bli gravida under studien eller inom 6 månader efter studiens slut
• Deltagare kanske inte tar emot några andra undersökningsagenter