Preventief vaccin tegen kanker Nous-209 voor patiënten met het Lynch-syndroom

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een klinische diagnose van Lynch-syndroom (LS) hebben, zoals gedefinieerd door:

  • Mutatie-positieve LS: gedocumenteerde dragers (of obligate dragers volgens stamboom) van een kiembaanmutatie in MMR-genen (mismatch repair) (MLH1, MSH2/EPCAM, MSH6 of PMS2) die schadelijk is of waarvan wordt vermoed dat deze schadelijk zijn/functieverlies). De mutatie moet zijn geïdentificeerd via een door de Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) goedgekeurde laboratoriumomgeving. De definitieve bepaling of u in aanmerking komt voor tegenstrijdige resultaten in pathogeniteit van de mutatie, wordt bepaald door de onderzoeksonderzoeker. Een formele uitzondering voor geschiktheid is in die gevallen niet vereist zolang de goedkeuring door de hoofdonderzoeker (PI) is verleend en gedocumenteerd

  • Mutatie-negatieve LS (ook bekend als "Lynch-achtig syndroom" of "vermoedelijk Lynch-syndroom): personen met beide van de volgende:

    • Een persoonlijke geschiedenis van een niet-sporadische MMR-deficiënte premaligne laesie (d.w.z. colorectale poliep) of een niet-sporadische MMR-deficiënte kwaadaardige tumor, waarbij "niet-sporadische MMR-deficiëntie" wordt gedefinieerd door (1) het verlies van MLH1, MSH2 , MSH6- of PMS2-expressie door immunohistochemie (IHC), of (2) de detectie van microsatellietinstabiliteit (MSI) door polymerasekettingreactie (PCR) of beide, maar geen bewijs van MLH1-promotormethylering in gevallen met verlies van zowel MLH1 als PMS2 , Alle tests moeten zijn uitgevoerd in overeenstemming met de lokale institutionele richtlijnen in een CLIA-goedgekeurde setting. (Opmerking: centrale bevestiging van MMR-expressiestatus, MSI, MLH1-promotormethylering of BRAF-mutatie is niet vereist.); en
    • Gedocumenteerde resultaten van kiembaanmutatietesten uitgevoerd in een CLIA-goedgekeurde laboratoriumomgeving, waarbij ofwel een variant van onbekende significantie in MMR-genen wordt aangetoond, ofwel het ontbreken van een klinisch significante variant in MMR-genen; of, documentatie dat het individu weigerde om genetische BMR-testen op de kiembaan te ondergaan
• Deelnemers mogen geen bewijs hebben van actieve of recidiverende invasieve kanker gedurende 6 maanden voorafgaand aan de screening en moeten ten minste 6 maanden verwijderd zijn van enige eerdere op kanker gerichte behandeling (zoals chirurgische resectie, chemotherapie, immunotherapie, hormonale therapie of bestraling)
• Deelnemers moeten een endoscopisch toegankelijke distale colon en/of rectale mucosa hebben (d.w.z. deelnemers moeten ten minste een deel van de dalende/sigmoïde colon en/of endeldarm intact hebben)
• Deelnemers moeten elke 12 maanden instemmen met standaardzorgsurveillance met colonoscopie met biopsieën
• Deelnemers moeten ermee instemmen om geen aspirine of niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) of cyclo-oxygenase (COX)-remmers te gebruiken voor de duur van het onderzoek, met uitzondering van cardio-preventieve aspirine (< 100 mg per dag). Personen die dergelijke medicijnen gebruiken, mogen niet worden ingeschreven tenzij ze bereid zijn om de medicijnen te stoppen (en mogelijk over te stappen op alternatieve niet-uitgesloten medicijnen om dezelfde aandoeningen te behandelen) niet minder dan 1 maand voorafgaand aan de inschrijving. Deelnemers zullen met hun primaire zorgverlener/lokale zorgverlener overleggen over het stopzetten van dergelijke medicatie(s) en goedkeuring verkrijgen alvorens een middel te stoppen
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of ongewenste voorvallen (AE) beschikbaar zijn over het gebruik van Nous-209 bij deelnemers < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken, indien van toepassing
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Hemoglobine >= 10 g/dL of hematocriet >= 30 %
• Aantal leukocyten >= 3.500/microliter
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/microliter
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/microliter
• Creatinineklaring (berekend als gemeten niet beschikbaar is) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2 keer de institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine =< 1,5 de ULN; deelnemers met de ziekte van Gilbert kunnen worden ingeschreven met een hoger totaal bilirubine als hun directe bilirubine =< 1,5 keer de ULN is
• Deelnemers moeten ermee instemmen om gedurende de eerste 10 weken van de proef geen andere vorm van vaccinatie te ontvangen
• Deelnemers moeten ermee instemmen om geen adenovirale vaccins te krijgen voor de duur van het onderzoek (inclusief de periode van week 9 tot week 52)
• Bereid en in staat om zich te houden aan de verboden en beperkingen die zijn gespecificeerd in het definitief goedgekeurde protocol
• De effecten van Nous-209 op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek voor de duur van deelname aan het onderzoek (12 maanden) en 6 maanden na het einde van het onderzoek. . Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar onderzoeksarts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen (beschikbaar voor zowel Engels- als Spaanssprekende personen)

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande ontvangst van een recombinant adenoviraal of MVA-vaccin inclusief COVID19-adenovirusvaccins in de afgelopen 6 maanden
• Histologisch bevestigde hoogwaardige dysplasie of kanker op biopsie bij screening
• Personen met actieve maligniteit (exclusief niet-melanome huidkanker)
• Elke ernstige ongecontroleerde en/of onstabiele reeds bestaande medische aandoening (afgezien van maligniteit uitzondering hierboven), psychiatrische stoornis of andere aandoeningen die de veiligheid van de deelnemer, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of naleving van de onderzoeksprocedures kunnen verstoren
• Actieve infectie (acuut en zelflimiterend) of infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). Deelnemers met laboratoriumbewijs van geklaarde HBV- en HCV-infectie zijn toegestaan
• Geschiedenis van orgaantransplantaat of andere geschiedenis van immunodeficiëntie
• Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan het onderzoeksgeneesmiddel, of hulpstoffen, of aan ei-eiwitten
• Personen met een aandoening die systemische behandeling met corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie (zoals infliximab, rituximab, adalimumab, tacrolimus) binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel vereist. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte
• Zwanger of borstvoeding gevend of van plan om binnen 6 maanden na het einde van de studie zwanger te worden. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen (AE's) bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met Nous-209, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met Nous-209
• Mannen die proberen of van plan zijn om kinderen te krijgen tijdens het onderzoek of binnen 6 maanden na het einde van het onderzoek
• Het is mogelijk dat deelnemers geen andere onderzoeksagenten ontvangen