Vaccino preventivo contro il cancro Nous-209 per i pazienti con sindrome di Lynch

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere una diagnosi clinica della sindrome di Lynch (LS) come definita da:

  • LS positivi alla mutazione: portatori documentati (o portatori obbligati per pedigree) di una mutazione germinale nei geni di riparazione del mismatch (MMR) (MLH1, MSH2/EPCAM, MSH6 o PMS2) che è deleteria o sospettata di essere deleteria (nota o prevista per essere dannoso/perdita di funzione). La mutazione deve essere stata identificata attraverso un ambiente di laboratorio approvato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). La determinazione finale dell'ammissibilità per eventuali risultati discordanti nella patogenicità della mutazione sarà determinata dallo sperimentatore dello studio. Un'eccezione formale di ammissibilità in tali casi non sarà richiesta fintanto che l'approvazione da parte del ricercatore principale dello studio (PI) generale è stata concessa e documentata

  • LS mutazione-negativa (nota anche come "sindrome simile a Lynch" o "sospetta sindrome di Lynch): individui con entrambi i seguenti:

    • Una storia personale di una lesione precancerosa con deficienza di MMR non sporadica (cioè polipo del colon-retto) o di un tumore maligno con deficienza di MMR non sporadica, dove "carenza di MMR non sporadica" è definita da (1) la perdita di MLH1, MSH2 , MSH6 o espressione di PMS2 mediante immunoistochimica (IHC) o (2) il rilevamento dell'instabilità dei microsatelliti (MSI) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) o entrambi, ma nessuna evidenza di metilazione del promotore MLH1 nei casi con perdita sia di MLH1 che di PMS2 , Tutti i test devono essere stati eseguiti in conformità con le linee guida istituzionali locali in un ambiente approvato dalla CLIA. (Nota: non è richiesta la conferma centrale dello stato di espressione MMR, MSI, metilazione del promotore MLH1 o mutazione BRAF.); e
    • Risultati documentati di test di mutazione germinale eseguiti in un ambiente di laboratorio approvato CLIA, che dimostrano una variante di significato sconosciuto nei geni MMR o la mancanza di una variante clinicamente significativa nei geni MMR; o, documentazione che l'individuo ha rifiutato di sottoporsi a test genetici MMR germinali
• I partecipanti non devono avere prove di cancro invasivo attivo o ricorrente per 6 mesi prima dello screening e devono essere trascorsi almeno 6 mesi da qualsiasi precedente trattamento diretto contro il cancro (come resezione chirurgica, chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale o radiazioni)
• I partecipanti devono avere il colon distale e/o la mucosa rettale accessibili per via endoscopica (ovvero, i partecipanti devono avere almeno una parte del colon discendente/sigmoideo e/o del retto intatto)
• I partecipanti devono acconsentire alla sorveglianza standard di cura con colonscopia con biopsie ogni 12 mesi
• I partecipanti devono acconsentire ad astenersi dall'utilizzare aspirina o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) o inibitori della cicloossigenasi (COX) per la durata dello studio, ad eccezione dell'aspirina cardio-preventiva (<100 mg al giorno). Gli individui che assumono tali farmaci non possono essere arruolati a meno che non siano disposti a interrompere i farmaci (ed eventualmente passare a farmaci alternativi non esclusi per trattare le stesse condizioni) non meno di 1 mese prima dell'arruolamento. I partecipanti discuteranno con il loro fornitore di cure primarie/fornitore locale in merito all'interruzione di tali farmaci e otterranno l'approvazione prima di interrompere qualsiasi agente
• Età >= 18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi (AE) sull'uso di Nous-209 nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio ma saranno idonei per futuri studi pediatrici, se applicabile
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Emoglobina >= 10 g/dL o ematocrito >= 30 %
• Conta leucocitaria >= 3.500/microlitro
• Conta piastrinica >= 100.000/microlitro
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/microlitro
• Clearance della creatinina (calcolato se misurato non è disponibile) >= 60 mL/min/1,73 m^2
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) = < 2 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
• Bilirubina totale =< 1,5 l'ULN; i partecipanti con malattia di Gilbert possono essere arruolati con una bilirubina totale più alta se la loro bilirubina diretta è = < 1,5 volte l'ULN
• I partecipanti devono acconsentire ad astenersi dal ricevere qualsiasi altro tipo di vaccinazione durante le prime 10 settimane della sperimentazione
• I partecipanti devono acconsentire ad astenersi dal ricevere vaccini a base di adenovirus per la durata della sperimentazione (compreso il periodo dalla settimana 9 alla settimana 52)
• Disponibilità e capacità di aderire ai divieti e alle restrizioni specificate nel protocollo finale approvato
• Gli effetti di Nous-209 sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio per la durata della partecipazione allo studio (12 mesi) e 6 mesi dopo la fine dello studio . Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il medico dello studio
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto (disponibile sia per gli individui di lingua inglese che per quelli di lingua spagnola)

Criteri di esclusione:

• Precedente ricezione di un vaccino adenovirale ricombinante o MVA inclusi i vaccini adenovirus COVID19 nei 6 mesi precedenti
• Displasia o cancro di alto grado confermato istologicamente alla biopsia allo screening
• Individui con tumore maligno attivo (escluso il cancro della pelle non melanoma)
• Qualsiasi grave disturbo medico preesistente incontrollato e/o instabile (a parte l'eccezione di malignità di cui sopra), disturbo psichiatrico o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del partecipante, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio
• Infezione attiva (acuta e autolimitante) o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Saranno ammessi i partecipanti con prove di laboratorio di infezione da HBV e HCV eliminata
• Storia di allotrapianto d'organo o altra storia di immunodeficienza
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati al farmaco oggetto dello studio, o agli eccipienti, o alle proteine ​​dell'uovo
• Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori (come infliximab, rituximab, adalimumab, tacrolimus) entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Gravidanza o allattamento o pianificazione di una gravidanza entro 6 mesi dalla fine dello studio. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi (EA) nei lattanti secondari al trattamento della madre con Nous-209, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con Nous-209
• Uomini che tentano o pianificano di concepire bambini durante lo studio o entro 6 mesi dalla fine dello studio
• I partecipanti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali