Kræftforebyggende vaccine Nous-209 til Lynch-syndrompatienter

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have en klinisk diagnose af Lynch syndrom (LS) som defineret af:

  • Mutationspositiv LS: dokumenterede bærere (eller obligatoriske bærere af stamtavle) af en kimlinjemutation i mismatch repair (MMR) gener (MLH1, MSH2/EPCAM, MSH6 eller PMS2), som er skadelig eller mistænkes for at være skadelig (kendt eller forudsagt for at være skadeligt/funktionstab). Mutationen skal være blevet identificeret gennem en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-godkendt laboratorieindstilling. Den endelige bestemmelse af berettigelse til eventuelle uoverensstemmende resultater i patogeniciteten af ​​mutationen vil blive bestemt af undersøgelsens investigator. En formel berettigelsesundtagelse i disse tilfælde vil ikke være påkrævet, så længe godkendelse fra den overordnede undersøgelses hovedinvestigator (PI) er blevet givet og dokumenteret

  • Mutationsnegativ LS (også kendt som "Lynch-lignende syndrom" eller "mistænkt Lynch-syndrom): personer med begge af følgende:

    • En personlig historie med en ikke-sporadisk MMR-deficient præmalign læsion (dvs. kolorektal polyp) eller en ikke-sporadisk MMR-deficient malign tumor, hvor "ikke-sporadisk MMR-mangel" er defineret ved (1) tabet af MLH1, MSH2 , MSH6- eller PMS2-ekspression ved immunhistokemi (IHC), eller (2) påvisning af mikrosatellit-ustabilitet (MSI) ved polymerasekædereaktion (PCR) eller begge dele, men ingen tegn på MLH1-promotormethylering i tilfælde med tab af både MLH1 og PMS2 , Al testning skal være udført i overensstemmelse med lokale institutionelle retningslinjer i en CLIA-godkendt indstilling. (Bemærk: central bekræftelse af MMR-ekspressionsstatus, MSI, MLH1-promotormethylering eller BRAF-mutation er ikke påkrævet.); og
    • Dokumenterede resultater af kimlinjemutationstest udført i et CLIA-godkendt laboratoriemiljø, der viser enten en variant af ukendt betydning i MMR-gener eller manglen på en klinisk signifikant variant i MMR-gener; eller dokumentation for, at individet afviste at gennemgå genetisk testning af kimlinje-MMR
• Deltagerne må ikke have tegn på aktiv eller tilbagevendende invasiv cancer i 6 måneder før screening og skal være mindst 6 måneder fra enhver tidligere cancer-rettet behandling (såsom kirurgisk resektion, kemoterapi, immunterapi, hormonbehandling eller stråling)
• Deltagerne skal have endoskopisk tilgængelig distal colon og/eller rektal slimhinde (dvs. deltagerne skal have mindst en del af den nedadgående/sigmoide tyktarm og/eller endetarmen intakt)
• Deltagerne skal give samtykke til standardbehandlingsovervågning med koloskopi med biopsier hver 12. måned
• Deltagerne skal give samtykke til at afstå fra at bruge aspirin eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) eller cyclooxygenase-hæmmere (COX) i hele forsøgets varighed, undtagen cardio-forebyggende aspirin (< 100 mg dagligt). Personer, der tager sådanne lægemidler, kan ikke tilmeldes, medmindre de er villige til at stoppe medicinen (og muligvis skifte til alternative ikke-ekskluderede medicin for at behandle de samme tilstande) mindst 1 måned før tilmeldingen. Deltagerne vil diskutere med deres primære behandler/lokale udbyder om seponering af sådan(e) medicin(er) og opnå godkendelse, før de stopper et middel
• Alder >= 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige doserings- eller bivirkninger (AE) data om brugen af ​​Nous-209 hos deltagere < 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg, hvis det er relevant
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Hæmoglobin >= 10 g/dL eller hæmatokrit >= 30 %
• Leukocyttal >= 3.500/mikroliter
• Blodpladetal >= 100.000/mikroliter
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mikroliter
• Kreatininclearance (beregnet hvis målt ikke er tilgængelig) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2 gange den institutionelle øvre normalgrænse (ULN)
• Total bilirubin =< 1,5 ULN; deltagere med Gilberts sygdom kan blive indskrevet med højere total bilirubin, hvis deres direkte bilirubin er =< 1,5 gange ULN
• Deltagerne skal give samtykke til at afstå fra at modtage enhver anden form for vaccination i løbet af de første 10 uger af forsøget
• Deltagerne skal give samtykke til at afstå fra at modtage adenoviral-baserede vacciner i hele forsøgets varighed (inklusive perioden fra uge 9 til uge 52)
• Villig og i stand til at overholde de forbud og begrænsninger, der er specificeret i den endelige godkendte protokol
• Virkningerne af Nous-209 på det udviklende menneskelige foster ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart i løbet af studiedeltagelsen (12 måneder) og 6 måneder efter studiets afslutning . Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin undersøgelseslæge
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument (tilgængeligt for både engelsk- og spansktalende personer)

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående modtagelse af en rekombinant adenoviral- eller MVA-vaccine inklusive COVID19-adenovirusvacciner inden for de foregående 6 måneder
• Histologisk bekræftet højgradig dysplasi eller cancer på biopsi ved screening
• Personer med aktiv malignitet (undtagen ikke-melanom hudkræft)
• Enhver alvorlig ukontrolleret og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk lidelse (bortset fra malignitets-undtagelsen ovenfor), psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre deltagerens sikkerhed, indhentning af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne
• Aktiv infektion (akut og selvbegrænset) eller human immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion. Deltagere med laboratoriebeviser for clearet HBV- og HCV-infektion vil blive tilladt
• Anamnese med organallograft eller anden historie med immundefekt
• Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelseslægemidlet, eller hjælpestoffer eller til ægproteiner
• Personer med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin (såsom infliximab, rituximab, adalimumab, tacrolimus) inden for 14 dage efter administration af undersøgelseslægemidlet. Inhalerede eller topikale steroider og adrenal erstatningsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
• Gravid eller ammende eller planlægger at blive gravid inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser (AE'er) hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med Nous-209, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med Nous-209
• Mænd, der forsøger eller planlægger at blive gravide under undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen
• Deltagerne modtager muligvis ikke andre undersøgelsesmidler