Preventivní vakcína proti rakovině Nous-209 pro pacienty s Lynchovým syndromem

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít klinickou diagnózu Lynchova syndromu (LS), jak je definováno:

  • Mutačně-pozitivní LS: zdokumentovaní nositelé (nebo obligátní nositelé podle rodokmenu) zárodečné mutace v genech pro opravu chybného párování (MMR) (MLH1, MSH2/EPCAM, MSH6 nebo PMS2), která je škodlivá nebo o níž existuje podezření, že je škodlivá (známá nebo předpokládaná být škodlivý/ztráta funkce). Mutace musí být identifikována v laboratorním prostředí schváleném zákonem Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA). Konečné stanovení způsobilosti pro jakékoli nesouhlasné výsledky v patogenitě mutace určí zkoušející studie. Formální výjimka způsobilosti v těchto případech nebude vyžadována, pokud bude udělen a zdokumentován souhlas hlavního řešitele studie (PI).

  • Mutačně negativní LS (také známý jako „Lynchův syndrom“ nebo „podezřelý Lynchův syndrom): jedinci s oběma následujícími příznaky:

    • Osobní anamnéza nesporadické premaligní léze s nedostatkem MMR (tj. kolorektálního polypu) nebo nesporadického maligního nádoru s nedostatkem MMR, kde „nesporadický nedostatek MMR“ je definován (1) ztrátou MLH1, MSH2 , exprese MSH6 nebo PMS2 imunohistochemicky (IHC), nebo (2) detekce nestability mikrosatelitů (MSI) polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) nebo obojí, ale žádný důkaz metylace promotoru MLH1 v případech se ztrátou MLH1 i PMS2 , Veškeré testování musí být provedeno v souladu s místními institucionálními směrnicemi v prostředí schváleném CLIA. (Poznámka: centrální potvrzení stavu exprese MMR, MSI, methylace promotoru MLH1 nebo mutace BRAF není vyžadováno.); a
    • Zdokumentované výsledky testování zárodečných mutací provedené v laboratorním prostředí schváleném CLIA, prokazující buď variantu neznámého významu v genech MMR, nebo nepřítomnost klinicky významné varianty v genech MMR; nebo dokumentaci, že jednotlivec odmítl podstoupit zárodečné genetické testování MMR
• Účastníci nesmí mít žádné známky aktivní nebo recidivující invazivní rakoviny po dobu 6 měsíců před screeningem a musí být alespoň 6 měsíců od jakékoli předchozí léčby zaměřené na rakovinu (jako je chirurgická resekce, chemoterapie, imunoterapie, hormonální terapie nebo ozařování).
• Účastníci musí mít endoskopicky přístupnou sliznici distálního tračníku a/nebo konečníku (tj. účastníci musí mít alespoň část sestupného/esovitého tračníku a/nebo konečníku neporušenou)
• Účastníci musí souhlasit se standardním sledováním péče s kolonoskopií s biopsií každých 12 měsíců
• Účastníci musí souhlasit s tím, že se po dobu trvání studie zdrží užívání aspirinu nebo nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) nebo inhibitorů cyklooxygenázy (COX), s výjimkou kardiopreventivního aspirinu (< 100 mg denně). Jedinci užívající takové léky nemohou být zapsáni, pokud nejsou ochotni přestat užívat léky (a případně přejít na alternativní nevyloučené léky k léčbě stejných stavů) nejméně 1 měsíc před zařazením. Účastníci prodiskutují se svým poskytovatelem primární péče/místním poskytovatelem vysazení takového léku (léků) a získají souhlas předtím, než přestanou užívat jakéhokoli agenta
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích (AE) o použití Nous-209 u účastníků < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie, pokud to bude možné
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Hemoglobin >= 10 g/dl nebo hematokrit >= 30 %
• Počet leukocytů >= 3500/mikrolitr
• Počet krevních destiček >= 100 000/mikrolitr
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mikrolitr
• Clearance kreatininu (vypočtená, pokud měření není k dispozici) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvická transamináza [SGPT]) =< 2násobek ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Celkový bilirubin = < 1,5 ULN; účastníci s Gilbertovou chorobou mohou být zařazeni s vyšším celkovým bilirubinem, pokud je jejich přímý bilirubin =< 1,5násobek ULN
• Účastníci musí souhlasit s tím, že se během prvních 10 týdnů studie zdrží jakéhokoli jiného typu očkování
• Účastníci musí souhlasit s tím, že nebudou dostávat vakcíny na bázi adenoviru po dobu trvání studie (včetně období od 9. do 52. týdne)
• Ochota a schopnost dodržovat zákazy a omezení uvedené v konečném schváleném protokolu
• Účinky Nous-209 na vyvíjející se lidský plod při doporučené terapeutické dávce nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie po dobu účasti ve studii (12 měsíců) a 6 měsíců po ukončení studie . Pokud žena během účasti na této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého studijního lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas (k dispozici pro anglicky i španělsky mluvící osoby)

Kritéria vyloučení:

• Předchozí obdržení rekombinantní adenovirové nebo MVA vakcíny včetně vakcín proti adenoviru COVID19 během předchozích 6 měsíců
• Histologicky potvrzená dysplazie vysokého stupně nebo rakovina při biopsii při screeningu
• Jedinci s aktivní malignitou (s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže)
• Jakákoli závažná nekontrolovaná a/nebo nestabilní již existující zdravotní porucha (kromě výše uvedené výjimky z malignity), psychiatrická porucha nebo jiné stavy, které by mohly narušit bezpečnost účastníka, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie
• Aktivní infekce (akutní a samoomezující) nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Budou povoleni účastníci s laboratorním průkazem vyléčené infekce HBV a HCV
• Anamnéza orgánového aloštěpu nebo jiná anamnéza imunodeficience
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné studovanému léčivu nebo pomocným látkám nebo vaječným proteinům
• Jedinci se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentů prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky (jako je infliximab, rituximab, adalimumab, takrolimus) do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny při absenci aktivního autoimunitního onemocnění
• Těhotné nebo kojící nebo plánující otěhotnět do 6 měsíců po ukončení studie. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků (AE) u kojených dětí v důsledku léčby matky přípravkem Nous-209, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena přípravkem Nous-209.
• Muži, kteří se pokoušejí nebo plánují otěhotnět během studie nebo do 6 měsíců po ukončení studie
• Účastníci nesmí přijímat žádné další vyšetřovací agenty