Krebspräventiver Impfstoff Nous-209 für Lynch-Syndrom-Patienten

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine klinische Diagnose des Lynch-Syndroms (LS) haben, wie definiert durch:

  • Mutations-positives LS: dokumentierte Träger (oder obligate Träger nach Stammbaum) einer Keimbahnmutation in Mismatch-Reparatur(MMR)-Genen (MLH1, MSH2/EPCAM, MSH6 oder PMS2), die schädlich ist oder im Verdacht steht, schädlich zu sein (bekannt oder vorhersehbar). schädlich/Funktionsverlust). Die Mutation muss durch eine vom Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) genehmigte Laborumgebung identifiziert worden sein. Die endgültige Entscheidung über die Eignung für alle abweichenden Ergebnisse in Bezug auf die Pathogenität der Mutation wird vom Prüfarzt der Studie getroffen. Eine formelle Eignungsausnahme ist in diesen Fällen nicht erforderlich, solange die Genehmigung durch den Gesamtstudienleiter (PI) erteilt und dokumentiert wurde

  • Mutationsnegatives LS (auch bekannt als „Lynch-ähnliches Syndrom“ oder „vermutetes Lynch-Syndrom): Personen mit beiden der folgenden:

    • Eine persönliche Vorgeschichte einer nicht-sporadischen MMR-defizienten prämalignen Läsion (d. h. kolorektaler Polyp) oder eines nicht-sporadischen MMR-defizienten bösartigen Tumors, wobei "nicht-sporadischer MMR-Mangel" definiert ist durch (1) den Verlust von MLH1, MSH2 , MSH6- oder PMS2-Expression durch Immunhistochemie (IHC) oder (2) Nachweis von Mikrosatelliteninstabilität (MSI) durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder beides, aber kein Hinweis auf MLH1-Promotormethylierung in Fällen mit Verlust von sowohl MLH1 als auch PMS2 , Alle Tests müssen gemäß den lokalen institutionellen Richtlinien in einer CLIA-genehmigten Umgebung durchgeführt worden sein. (Hinweis: Eine zentrale Bestätigung des MMR-Expressionsstatus, MSI, MLH1-Promotor-Methylierung oder BRAF-Mutation ist nicht erforderlich.); und
    • Dokumentierte Ergebnisse von Keimbahn-Mutationstests, die in einer CLIA-zugelassenen Laborumgebung durchgeführt wurden und entweder eine Variante mit unbekannter Bedeutung in MMR-Genen oder das Fehlen einer klinisch signifikanten Variante in MMR-Genen zeigen; oder eine Dokumentation, dass die Person sich weigerte, sich einem Keimbahn-MMR-Gentest zu unterziehen
• Die Teilnehmer dürfen 6 Monate vor dem Screening keine Hinweise auf einen aktiven oder rezidivierenden invasiven Krebs haben und müssen mindestens 6 Monate von einer vorherigen krebsgerichteten Behandlung entfernt sein (z. B. chirurgische Resektion, Chemotherapie, Immuntherapie, Hormontherapie oder Bestrahlung).
• Die Teilnehmer müssen eine endoskopisch zugängliche distale Dickdarm- und/oder Rektumschleimhaut haben (d. h. die Teilnehmer müssen mindestens einen Teil des absteigenden/sigmoidalen Dickdarms und/oder Rektums intakt haben).
• Die Teilnehmer müssen alle 12 Monate einer standardmäßigen Überwachung mit Koloskopie mit Biopsien zustimmen
• Die Teilnehmer müssen zustimmen, für die Dauer der Studie auf die Verwendung von Aspirin oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) oder Cyclooxygenase (COX)-Hemmern zu verzichten, mit Ausnahme von kardiopräventivem Aspirin (< 100 mg täglich). Personen, die solche Medikamente einnehmen, dürfen nicht aufgenommen werden, es sei denn, sie sind bereit, die Medikamente mindestens 1 Monat vor der Aufnahme abzusetzen (und möglicherweise zu alternativen, nicht ausgeschlossenen Medikamenten zu wechseln, um dieselben Erkrankungen zu behandeln). Die Teilnehmer besprechen mit ihrem Hausarzt/lokalen Anbieter das Absetzen solcher Medikamente und holen eine Genehmigung ein, bevor sie einen Wirkstoff absetzen
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen (AE) zur Anwendung von Nous-209 bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen jedoch gegebenenfalls für zukünftige pädiatrische Studien infrage
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Hämoglobin >= 10 g/dL oder Hämatokrit >= 30 %
• Leukozytenzahl >= 3.500/Mikroliter
• Thrombozytenzahl >= 100.000/Mikroliter
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/Mikroliter
• Kreatinin-Clearance (berechnet, wenn keine Messung verfügbar ist) >= 60 ml/min/1,73 m^2
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2-mal die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 ULN; Teilnehmer mit Gilbert-Krankheit können mit höherem Gesamtbilirubin aufgenommen werden, wenn ihr direktes Bilirubin < 1,5-mal die ULN beträgt
• Die Teilnehmer müssen zustimmen, während der ersten 10 Wochen der Studie auf jede andere Art von Impfung zu verzichten
• Die Teilnehmer müssen zustimmen, für die Dauer der Studie (einschließlich des Zeitraums von Woche 9 bis Woche 52) keine adenoviralen Impfstoffe zu erhalten.
• Bereit und in der Lage, die im endgültig genehmigten Protokoll festgelegten Verbote und Beschränkungen einzuhalten
• Die Auswirkungen von Nous-209 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt für die Dauer der Studienteilnahme (12 Monate) und 6 Monate nach Studienende einer adäquaten Verhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen . Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren Studienarzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen (verfügbar für englisch- und spanischsprachige Personen)

Ausschlusskriterien:

• Vorheriger Erhalt eines rekombinanten Adenovirus- oder MVA-Impfstoffs, einschließlich COVID19-Adenovirus-Impfstoffe innerhalb der letzten 6 Monate
• Histologisch bestätigte hochgradige Dysplasie oder Krebs bei der Biopsie beim Screening
• Personen mit aktiver Malignität (ausgenommen heller Hautkrebs)
• Jede schwerwiegende unkontrollierte und/oder instabile vorbestehende medizinische Störung (mit Ausnahme der oben genannten Malignitätsausnahme), psychiatrische Störung oder andere Zustände, die die Sicherheit des Teilnehmers, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten
• Aktive Infektion (akut und selbstlimitierend) oder Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV). Teilnehmer mit Labornachweis einer ausgeheilten HBV- und HCV-Infektion sind zugelassen
• Vorgeschichte einer Organtransplantation oder einer anderen Vorgeschichte von Immunschwäche
• Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit dem Studienarzneimittel oder Hilfsstoffen oder Eiproteinen verwandt sind
• Personen mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten (wie Infliximab, Rituximab, Adalimumab, Tacrolimus) innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Schwanger oder stillend oder geplant, innerhalb von 6 Monaten nach Studienende schwanger zu werden. Da nach der Behandlung der Mutter mit Nous-209 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse (AEs) bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Nous-209 behandelt wird
• Männer, die versuchen oder planen, während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Studie Kinder zu zeugen
• Die Teilnehmer erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen