AGEN1884, en anti-CTLA-4 human monoklonal antikropp hos patienter med avancerad eller refraktär cancer och som har utvecklats med PD-1/PD-L1-hämmare som sin senaste behandling

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke.
2. ≥18 år.
3. Histologisk eller cytologisk diagnos av solid cancer eller lymfom som anses obotlig och utan terapier med fastställd nytta. Biopsi är inte nödvändigt för försökspersoner med känd tidigare diagnos och kliniska eller radiografiska tecken på återfall. Endast för fas 2: Försökspersoner som upplevde dokumenterad sjukdomsprogression under behandling med en godkänd eller undersökt PD-1/PD-L1-hämmare som sin senaste behandling (2-6 veckor före första dosen av studieläkemedlet). Denna kohort inkluderar försökspersoner med histologiska diagnoser av HCC (inte inklusive atypisk histologi såsom kolangiokarcinommix eller fibrolamellärt hepatocellulärt karcinom) som upplevde dokumenterad sjukdomsprogression under behandling med en godkänd eller undersökt PD-1/PD-L1-hämmare som sin senaste behandling (2 -6 veckor före första dosen av studieläkemedlet).
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poäng på 0 eller 1.
5. Försökspersoner i fas 2 med HCC bör ha en Child-Pugh-poäng på A eller B7 utan encefalopati eller ascites.
6. Förväntad livslängd ≥12 veckor.
7. Tillräcklig hjärtfunktion (New York Heart Association [NYHA] klass ≤II).

8. Tillräcklig organfunktion, definierad som absolut antal neutrofiler (ANC) ≥1 500×106/L, absolut antal lymfocyter ≥500/mm3, hemoglobin ≥8,0 g/dL och trombocytantal ≥100 000×106/mm3 utan blodtransfusionstillväxtfaktorer inom 1 vecka efter första dosen.

   För försökspersoner i fas 2 med HCC: Trombocytantal ≥60×106/mm3 och ANC ≥1 000×106/L är acceptabla under förutsättning att huvudforskaren bedömer att dessa avvikelser beror på leversjukdom.

9. Adekvat leverfunktion, definierad som ASAT och ALAT ≤2,5× institutionell övre normalgräns (ULN), och bilirubin ≤1,5 ​​mg/dL × ULN.

   För försökspersoner i fas 2 med HCC: ASAT och ALAT ≤5 × ULN, bilirubin ≤2 mg/dL × ULN och albumin ≥ 2,8 mg/dL.

10. Adekvat njurfunktion, definierad som uppskattat kreatininclearance ≥50 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel, eller uppmätt 24-timmars kreatininclearance (eller lokal institutionell standardmetod).

11. Adekvat koagulation definierad av internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN (såvida inte patienten får antikoagulantbehandling); och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (såvida inte patienten får antikoagulantbehandling). Försökspersoner i fas 2 med HCC kan ha en INR ≤2,3 x ULN.

    Obs: Försökspersoner i fas 2 med HCC och på antikoagulantbehandling skulle ha ett tilldelat värde på 1 poäng när de poängsätter PT/INR så att den totala Child-Pugh-poängen inte påverkas negativt.

12. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder och fertila manliga försökspersoner måste gå med på att använda adekvat preventivmedel eller avstå från sexuell aktivitet från tidpunkten för samtycke till 90 dagar efter avslutad studieläkemedel. Adekvat preventivmedel inkluderar kondomer med preventivmedelsskum; orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel; preventivmedelsplåster; spiral; diafragma med spermiedödande gel; eller en sexuell partner som är kirurgiskt steriliserad eller postmenopausal. Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den etablerade och föredragna preventivmetoden för patienten.
13. I expansionsfasen måste alla försökspersoner tillhandahålla ett tillräckligt och adekvat formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) tumörvävnadsprov som helst samlas in efter progression av den senaste behandlingen och/eller samlas in vid screening, om det är kliniskt möjligt. Om en nyligen genomförd biopsi inte är tillgänglig, bör ett arkiv FFPE-prov tillhandahållas från en plats som inte tidigare bestrålats. Om ingen tumörvävnad är tillgänglig kommer en ny biopsi att krävas om det är kliniskt möjligt.

Exklusions kriterier

1. Andra maligniteter som behandlats under de senaste 5 åren, förutom in situ cervixcancer eller icke-melanom hudcancer.
2. Andra former av antineoplastisk terapi som förväntas under studieperioden.
3. Tidigare allvarlig överkänslighetsreaktion mot en annan helt human monoklonal antikropp eller allvarlig reaktion på immunonkologiska medel, såsom kolit eller pneumonit som kräver behandling med steroider.
4. Historik av interstitiell lungsjukdom.

5. Primär eller sekundär immunbrist, inklusive immunsuppressiv sjukdom, autoimmun sjukdom (inklusive autoimmuna endokrinopatier) eller användning av immunsuppressiva läkemedel.

   Obs: Patienter med diabetes typ 1, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasjukdom som inte behöver immunsuppressiv behandling är berättigade. Patienter med typ 2 diabetes mellitus är tillåtna.

6. Försökspersoner med en känd historia av humant immunbristvirus 1 och 2, humant T-lymfotropiskt virus 1.

   Försökspersoner i fas 2 med HCC: Försökspersoner med aktiv hepatit B-infektion som får effektiv antiviral behandling är tillåtna. Patienter med aktiv hepatit C-infektion är tillåtna (antiviral behandling krävs inte).

7. Administrering av cancerläkemedel eller prövningsläkemedel inom följande intervall före den första administreringen av studieläkemedlet: a. ≤14 dagar för kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling. Försökspersoner får inte heller ha haft strålningspneumonit till följd av behandling och kan inte delta i studien om de går på kroniska kortikosteroider för strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS), med godkännande från en medicinsk monitor.

   Obs: Bisfosfonater och denosumab är tillåtna läkemedel. b. ≤14 dagar för tidigare immunterapi. Försökspersoner i dosökningskohorterna exkluderas om de tidigare har fått checkpoint-hämmare, samstimulerande agonister eller immunmodulerande terapi förutom vad som beskrivs nedan. När en dosnivå har fastställts vara säker av SRC, kommer försökspersoner att tillåtas att registrera sig i dosnivåexpansionskohorter om de har fått andra icke-CTLA-4-inriktade immunterapier.

   c. Försökspersoner som registrerar sig i fas 2 måste ha cancer som har utvecklats efter tidigare behandling med en godkänd eller undersökt PD-1/PD-L1-hämmare som sin senaste behandling (2-6 veckor före första dosen av studieläkemedlet). Minimikravet på 2 veckor (14 dagar) från tidigare anti-PD-1/PD-L1-behandling är att tillåta upplösning av eventuella biverkningar av lägre grad (≤2) som observerats med behandlingen. Om utredaren anser att försökspersonen har tolererat tidigare anti-PD-1/PD-L1-behandling väl, kan behandling med studiemedel påbörjas tidigare.

   d. ≤7 dagar för tidigare kortikosteroidbehandling, med följande undantag:

   • Användning av en inhalerad eller topikal kortikosteroid är tillåten.
   • Kortikosteroidpremedicinering för röntgenundersökning för färgämnesallergi är tillåten.

   • Användning av fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi kan godkännas efter samråd med medicinsk monitor. e. ≤21 dagar för tidigare monoklonal antikropp som används för cancerbehandling, med undantag för denosumab. Detta gäller inte försökspersoner som är inskrivna i fas 2, som har fått en PD-1/PD-L1-hämmare som sin senaste behandling (2-6 veckor före första dosen av studieläkemedlet; se ovan).

     f. ≤7 dagar för immunsuppressiv behandling av någon anledning, med undantagen ovan för tidigare kortikosteroidbehandling (uteslutningskriterium d).

     g. ≤21 dagar eller 5 halveringstider före första dos av studiebehandling för alla andra studieläkemedel eller utrustning. För prövningsmedel med långa halveringstider (t.ex. >5 dagar) kräver inskrivning före den femte halveringstiden ett godkännande av en medicinsk monitor.

     h. För försökspersoner i fas 2 med HCC < 6 veckor för tidigare lokoregional behandling av levern, t.ex. transkateterkemoembolisering (TACE), strålning, kirurgi eller radioembolisering.

8. Har inte återhämtat sig till grad ≤1 från toxiska effekter av tidigare behandling och/eller komplikationer från tidigare kirurgiskt ingrepp innan behandlingen påbörjas.

   Obs: Ämnen med grad ≤2 neuropati och alopeci är ett undantag och kan anmälas.

9. Okontrollerad infektion eller andra allvarliga medicinska sjukdomar.
10. Historik eller förekomst av ett onormalt EKG som, enligt utredarens uppfattning, är kliniskt meningsfullt.
11. Alla medicinska tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle utesluta användning av AGEN1884, inklusive AGEN1884 överkänslighet.
12. Kvinnor som är gravida eller ammar.
13. Samtidigt deltagande i andra läkemedelsprövningar.

14. Har en CNS-tumör, metastaser och/eller karcinomatös meningit identifierad antingen på baslinjens hjärnavbildning erhållen under screeningsperioden eller identifierad före samtycke.

    Obs: Försökspersoner med anamnes på hjärnmetastaser som har behandlats kan delta förutsatt att de visar tecken på stabila supra-tentoriella lesioner erhålls efter behandling av hjärnmetastaserna. Dessa skanningar bör båda göras med ≥4 veckors mellanrum). Dessutom måste alla neurologiska symtom som utvecklats antingen som ett resultat av hjärnmetastaserna eller deras behandling ha återgått till baslinjen eller försvunnit. För individer som fått steroider som en del av behandling med hjärnmetastaser måste steroider sättas ut ≥ 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet.

15. För försökspersoner i fas 2 med HCC gäller även följande undantag:

    1. Nya episoder av encefalopati under de senaste 6 månaderna.
    2. Nyligen (inom de senaste 6 månaderna) blödning från gastro-esofagusvaricer.
    3. Försöksperson vars tumörer har hjärtpåverkan, enligt avbildning.