Undersöker distinkta immunfenotyper för att validera och förbättra rationell behandling vid systemisk lupus (DIVERT)

Inklusionskriterier:

1. Uppfyller European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) 2019 kriterier för systemisk lupus erythematosus (SLE)
2. Måttligt svår, aktiv men icke-organhotande sjukdom. Specifikt tecken eller symtom som uppfyller kriterierna för minst 2 British Isles Lupus Assessment Group B (BILAG B måttlig) aktivitetspoäng i alla organsystem eller 1 BILAG A (svår) poäng i det konstitutionella, muskuloskeletala eller mukokutana systemet vid tidpunkten för screening

3. Godkännande, av en bedömningskommitté, av ett kort anmälningspaket som beskriver typen, svårighetsgraden och varaktigheten av symtom som uppfyller minimikriterierna för tillträde. Deltagaren kommer att uppfylla detta kriterium om kommittén är säker på allt av följande:

   1. Övertygande diagnos av SLE
   2. Aktiv sjukdom, på grund av SLE, motiverar potentialen för dubbelterapi med potenta immunmodulatorer
   3. Inget medicinskt eller annat tillstånd som kontraindikerar deltagande i en placebokontrollerad poliklinisk studie av denna design
4. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening
5. Slutförande av primär vaccinationsserie för allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) enligt gällande Food and Drug Administration (FDA) godkännande eller nödtillstånd (EUA) minst 14 dagar innan screening påbörjas

6. Kan eller vill använda tillförlitliga preventivmetoder, som beskrivs i broschyren Mycophenolate Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) för vårdgivare, från 4 veckor före första randomisering till 6 veckor efter avslutad studie. Detta kriterium gäller kvinnor med reproduktionspotential

   Deltagare som uppfyller följande kriterium vid randomiseringsbesöket i steg 2 kan gå vidare till randomisering i steg 2:

7. Efter injektioner med metylprednisolonacetat och före randomisering i steg 2 måste deltagaren och hans/hennes läkare komma överens om att sjukdomsaktiviteten har förbättrats tillräckligt från screening så att randomisering är acceptabel.

   a. Läkaren måste bedöma läkarens globala intryck av förändring C (CGI-C) som "måttligt bättre" eller "mycket bättre" före randomisering

   i. Referensvärdet för CGI-C bör vara utredarens fastställande av deltagarens tillstånd vid screeningbesöket

   b. Deltagaren måste acceptera att hans/hennes symtom har förbättrats (ja/nej)

Exklusions kriterier:

1. Oförmåga eller ovilja hos en deltagare att förstå och ge skriftligt informerat samtycke eller följa studieprotokollet
2. British Isles Lupus Assessment Group A (BILAG A allvarlig) sjukdom i kardiorespiratoriska, neuropsykiatriska, gastrointestinala, oftalmiska, renala eller hematologiska systemen

3. Svår eller instabil nefrit definierad som något av följande:

   1. Historik av bekräftad klass 3-5 nefrit under de senaste 2 åren
   2. Historik med bekräftad klass 3-5 nefrit för > 2 år sedan i avsaknad av dokumenterad behandling inklusive både induktions- och underhållsbehandling
   3. Urinprotein: kreatininförhållande (UPCR) > 1 g/g vid screening
4. Bevis på kronisk njursjukdom definierad som uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) < 45 ml/min per 1,73 m2 vid screening
5. Historik av cirros eller kronisk leversjukdom som inte är relaterad till systemisk lupus erythematosus (SLE) annan än fettleversjukdom
6. Historik, inom 1 år efter screeningbesöket, av okontrollerad SLE som skulle ha motiverat en BILAG A (förutom mukokutan, konstitutionell, muskuloskeletal) inklusive, men inte begränsat till, hemolytisk anemi, neuropsykiatrisk lupus eller interstitiell lungsjukdom
7. Okontrollerad hypertoni (HTN) vid screening- eller randomiseringsbesök definierat som ett blodtryck > 150/100 med eller utan behandling, inte överstiga 3 kompletterande antihypertensiva behandlingar

8. Något av följande laboratorievärden under screening:

   1. Hemoglobulin (Hg) < 8,0 g/dL
   2. Antal vita blodkroppar (WBC) < 2,0 x 10^9 celler/L
   3. Absolut neutrofilantal (ANC) < 1,0 x 10^9 celler/L
   4. Blodplättar < 60 x 10^9 celler/L vid screening
   5. Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas ALAT > 2,5 gånger den övre normalgränsen (ULN)
   6. Serum IgG-nivåer < 5 g/L
9. Användning av => 40 mg/dag prednison inom 4 veckor före screeningbesöket eller användning av > 20 mg/dag prednison vid screening
10. Ovillig eller oförmögen att minska till <= 10 mg/dag av prednison eller motsvarande vid randomiseringsdagen
11. Användning av hydroxiklorokin, klorokin eller kinakrin, om det tas, i en föreskriven dos som inte har varit stabil i minst 2 månader före randomisering
12. Användning av mykofenolatmofetil (MMF) inom 1 år efter randomisering
13. Användning av MMF 1-3 år tidigare om det var ineffektivt för att kontrollera allmänna lupussymtom
14. Användning av kalcineurinhämmare inom 1 år efter randomisering
15. Användning av rituximab, obinutuzumab, ocrelizumab eller långverkande cellulära utarmningsmedel inom 1 år efter randomisering
16. Tidigare intolerans eller allergi mot MMF, voklosporin eller metylprednisolonacetat
17. Individer med känd överkänslighet mot Polysorbate 80 (Tween)
18. En kvinna som är gravid, ammar eller planerar graviditet från tidpunkten för samtycke till 6 veckor efter avslutad studie
19. Alla deltagare med planer på en större operation under tiden för försöket
20. Aktiva infektioner som kräver sjukhusvistelse eller intravenös antibiotika inom 1 månad före screeningbesöket
21. Eventuell grad 2-infektion inom 2 veckor efter screeningbesöket
22. Akut herpes zoster inom 4 månader efter screeningbesöket
23. Positiva resultat från ett SARS-CoV-2 molekylärt test administrerat inom 7 dagar före randomisering
24. Positiv Quantiferon Gold (eller motsvarande) analys. Obestämda Quantiferon Gold (eller motsvarande) analyser måste upprepas (med samma eller annan interferon gammafrisättningsanalys enligt lokal policy) och visa sig vara negativ. Alternativt, om Quantiferon Gold-analysen (eller motsvarande) förblir obestämd, måste en deltagare ha ett negativt renat proteinderivat (PPD). Slutligen, om deltagaren har fått Bacille Calmette-Guerin (BCG)-vaccinet eller har något annat tillstånd som komplicerar tolkningen av TB-testning, måste konsultation med infektionssjukdomsspecialist inhämtas

25. Serologiska bevis vid screening av kroniska infektioner inklusive:

    1. Humant immunbristvirus (HIV) infektion
    2. Hepatit B som indikeras av ytantigen eller hepatit B-kärnantikroppspositivitet; om en deltagare har en isolerad positiv antikropp mot hepatit B, kommer de att vara berättigade att delta i studien om de är negativa för reflexvirusbelastning vid screening
    3. Hepatit C som indikeras av anti-hepatit C antikroppspositivitet; om en deltagare är positiv med hepatit C-antikroppar kommer de att vara berättigade att delta i studien om de är negativa för virusbelastning vid screening
26. Aktuellt, diagnostiserat eller självrapporterat drog- eller alkoholmissbruk under de senaste 6 månaderna som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa förmågan att följa studieprotokollet
27. Mottagare av levande försvagat vaccin inom 8 veckor efter screeningbesöket
28. Användning av prövningsläkemedel (exklusive SARS-CoV-2-vaccinationer eller SARS-CoV2-terapier) inom 8 veckor efter screeningbesöket eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre
29. Tidigare eller aktuella psykiska eller fysiska problem eller fynd från fysisk undersökning eller laboratorietester som inte är listade ovan, som enligt utredarens uppfattning kan innebära ytterligare risker från deltagande i studien, kan störa deltagarens förmåga att följa studien krav, eller kan påverka kvaliteten eller tolkningen av data som erhålls från studien