Onderzoek naar verschillende immunofenotypes om rationele behandeling bij systemische lupus te valideren en te verbeteren (DIVERT)

Inclusiecriteria:

1. Voldoet aan de criteria van de European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) 2019 voor systemische lupus erythematosus (SLE)
2. Matig ernstige, actieve, maar niet-orgaanbedreigende ziekte. Specifiek, tekenen of symptomen die voldoen aan de criteria voor minimaal 2 British Isles Lupus Assessment Group B (BILAG B matig) activiteitsscores in elk orgaansysteem of 1 BILAG A (ernstig) score in het constitutionele, musculoskeletale of mucocutane systeem op het moment van screening

3. Goedkeuring, door een beoordelingscommissie, van een beknopt toegangspakket waarin het type, de ernst en de duur van de symptomen worden beschreven die voldoen aan de minimale criteria voor deelname. De deelnemer voldoet aan dit criterium als de commissie zeker is van het volgende:

   1. Overtuigende diagnose van SLE
   2. Actieve ziekte, als gevolg van SLE, die het potentieel van dubbele therapie met krachtige immuunmodulatoren rechtvaardigt
   3. Geen medische of andere aandoening die deelname aan een placebogecontroleerde, poliklinische studie van deze opzet contra-indiceert
4. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben
5. Voltooiing van de primaire vaccinatiereeks voor Severe Acute Respiratory Syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) volgens de huidige goedkeuring van de Food and Drug Administration (FDA) of Emergency Use Authorisation (EUA) ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de screening

6. In staat of bereid om betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken, zoals beschreven in de Mycofenolaat Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS)-brochure voor zorgverleners, vanaf 4 weken voorafgaand aan de eerste randomisatie tot 6 weken na voltooiing van het onderzoek. Dit criterium is van toepassing op vrouwtjes met voortplantingsvermogen

   Deelnemers die voldoen aan het volgende criterium tijdens het fase 2 randomisatiebezoek kunnen overgaan tot randomisatie in fase 2:

7. Na injecties met methylprednisolonacetaat en voorafgaand aan randomisatie in fase 2, moeten de deelnemer en zijn/haar arts het erover eens zijn dat de ziekteactiviteit voldoende is verbeterd ten opzichte van de screening, zodat randomisatie acceptabel is.

   A. De arts moet de Clinician's Global Impression of Change C (CGI-C) scoren als "matig beter" of "veel beter" voorafgaand aan randomisatie

   i. De referentiewaarde voor de CGI-C moet de vaststelling van de toestand van de deelnemer door de onderzoeker tijdens het screeningsbezoek zijn

   B. De deelnemer moet ermee instemmen dat zijn/haar symptomen zijn verbeterd (ja/nee)

Uitsluitingscriteria:

1. Onvermogen of onwil van een deelnemer om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven of het onderzoeksprotocol na te leven
2. British Isles Lupus Assessment Group A (BILAG A ernstige) ziekte in de cardiorespiratoire, neuropsychiatrische, gastro-intestinale, oftalmische, nier- of hematologische systemen

3. Ernstige of onstabiele nefritis gedefinieerd als een van de volgende:

   1. Geschiedenis van bevestigde klasse 3-5 nefritis in de afgelopen 2 jaar
   2. Voorgeschiedenis van bevestigde klasse 3-5 nefritis > 2 jaar geleden bij afwezigheid van gedocumenteerde behandeling inclusief zowel inductie- als onderhoudstherapie
   3. Urine-eiwit: creatinineverhouding (UPCR) > 1 g/g bij screening
4. Bewijs van chronische nierziekte gedefinieerd als geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 45 ml/min per 1,73 m2 bij screening
5. Voorgeschiedenis van cirrose of chronische leverziekte die geen verband houdt met systemische lupus erythematosus (SLE) anders dan leververvetting
6. Geschiedenis, binnen 1 jaar na het screeningsbezoek, van ongecontroleerde SLE die een BILAG A rechtvaardigde (behalve mucocutane, constitutionele, musculoskeletale) waaronder, maar niet beperkt tot, hemolytische anemie, neuropsychiatrische lupus of interstitiële longziekte
7. Ongecontroleerde hypertensie (HTN) bij de screening- of randomisatiebezoeken gedefinieerd als een bloeddruk > 150/100 met of zonder behandeling, niet meer dan 3 complementaire antihypertensieve behandelingen

8. Een van de volgende laboratoriumwaarden tijdens de screening:

   1. Hemoglobulin (Hg) < 8,0 g/dL
   2. Aantal witte bloedcellen (WBC) < 2,0 x 10^9 cellen/L
   3. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,0 x 10^9 cellen/l
   4. Bloedplaatjes < 60 x 10^9 cellen/L bij screening
   5. Aspartaataminotransferase (AST) of Alanineaminotransferase ALAT > 2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN)
   6. Serum IgG-waarden < 5 g/L
9. Gebruik van => 40 mg/dag prednison binnen 4 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek of gebruik van > 20 mg/dag prednison bij screening
10. Niet bereid of niet in staat om af te bouwen naar <= 10 mg/dag prednison of equivalent op de dag van randomisatie
11. Gebruik van hydroxychloroquine, chloroquine of quinacrine, indien ingenomen, in een voorgeschreven dosis die niet stabiel is gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan randomisatie
12. Gebruik van Mycofenolaatmofetil (MMF) binnen 1 jaar na randomisatie
13. Gebruik van MMF 1-3 jaar eerder als het niet effectief was bij het beheersen van algemene lupussymptomen
14. Gebruik van calcineurineremmers binnen 1 jaar na randomisatie
15. Gebruik van rituximab, obinutuzumab, ocrelizumab of langwerkende middelen voor cellulaire depletie binnen 1 jaar na randomisatie
16. Geschiedenis van intolerantie of allergie voor MMF, voclosporine of methylprednisolonacetaat
17. Personen met een bekende overgevoeligheid voor Polysorbate 80 (Tween)
18. Een vrouw die zwanger is, borstvoeding geeft of zwanger wil worden vanaf het moment van toestemming tot 6 weken na voltooiing van het onderzoek
19. Elke deelnemer met plannen voor een grote operatie tijdens de proefperiode
20. Actieve infecties die ziekenhuisopname of intraveneuze antibiotica vereisen binnen 1 maand voorafgaand aan het screeningsbezoek
21. Elke graad 2-infectie binnen 2 weken na het screeningsbezoek
22. Acute herpes zoster binnen 4 maanden na het screeningsbezoek
23. Positieve resultaten van een SARS-CoV-2 moleculaire test toegediend binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie
24. Positieve Quantiferon Gold-test (of gelijkwaardig). Onbepaalde Quantiferon Gold-assays (of equivalent) moeten worden herhaald (met dezelfde of een andere interferon-gamma-afgifte-assay volgens lokaal beleid) en moeten negatief blijken te zijn. Als alternatief, als de Quantiferon Gold-test (of equivalent) onbepaald blijft, moet een deelnemer een negatief gezuiverd eiwitderivaat (PPD) hebben. Ten slotte, als de deelnemer het Bacille Calmette-Guerin (BCG)-vaccin heeft gehad of een andere aandoening heeft die de interpretatie van tbc-testen bemoeilijkt, moet overleg worden gepleegd met een infectieziektespecialist.

25. Serologisch bewijs bij screening van chronische infecties, waaronder:

    1. Infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
    2. Hepatitis B zoals aangegeven door positiviteit van oppervlakteantigeen of hepatitis B-kernantilichaam; als een deelnemer een geïsoleerd positief hepatitis B-kernantilichaam heeft, komen ze in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als ze bij de screening negatief zijn voor reflexvirale belasting
    3. Hepatitis C zoals aangegeven door anti-hepatitis C-antilichaampositiviteit; als een deelnemer hepatitis C-antilichaampositief is, komt hij in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als hij bij de screening negatief is voor virale belasting
26. Huidig, gediagnosticeerd of zelfgerapporteerd drugs- of alcoholmisbruik in de afgelopen 6 maanden dat, naar de mening van de onderzoeker, zou interfereren met het vermogen om te voldoen aan het onderzoeksprotocol
27. Ontvanger van levend verzwakt(e) vaccin(s) binnen 8 weken na het screeningsbezoek
28. Gebruik van geneesmiddelen in onderzoek (exclusief SARS-CoV-2-vaccinaties of SARS-CoV2-therapieën) binnen 8 weken na het screeningsbezoek of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is
29. Eerdere of huidige mentale of fysieke problemen of bevindingen van lichamelijk onderzoek of laboratoriumtesten die hierboven niet zijn vermeld, die naar de mening van de onderzoeker extra risico's kunnen opleveren door deelname aan het onderzoek, kunnen het vermogen van de deelnemer om aan het onderzoek te voldoen, belemmeren vereisten, of kan van invloed zijn op de kwaliteit of interpretatie van de gegevens die uit het onderzoek zijn verkregen