Examinando imunofenótipos distintos para validar e aprimorar o tratamento racional no lúpus sistêmico (DIVERT)

Critério de inclusão:

1. Atende aos critérios de 2019 da European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) para Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES)
2. Doença moderadamente grave, ativa, mas não ameaçadora ao órgão. Especificamente, sinais ou sintomas que atendem aos critérios para um mínimo de 2 pontuações de atividade do Grupo B de avaliação de lúpus das Ilhas Britânicas (BILAG B moderado) em qualquer sistema orgânico ou 1 pontuação BILAG A (grave) no sistema constitucional, musculoesquelético ou mucocutâneo no momento da triagem

3. Aprovação, por um comitê de adjudicação, de um breve pacote de entrada descrevendo o tipo, gravidade e duração dos sintomas que atendem aos critérios mínimos de entrada. O participante atenderá a este critério se o comitê estiver confiante em todos os itens a seguir:

   1. Diagnóstico convincente de LES
   2. Doença ativa, devido ao LES, justificando o potencial de terapia dupla com imunomoduladores potentes
   3. Nenhuma condição médica ou outra que contraindique a participação em um estudo ambulatorial controlado por placebo deste projeto
4. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem
5. Conclusão da série primária de vacinação contra o coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) de acordo com a aprovação atual da Food and Drug Administration (FDA) ou autorização de uso de emergência (EUA) pelo menos 14 dias antes do início da triagem

6. Capaz ou disposto a usar métodos confiáveis ​​de contracepção, conforme descrito no folheto Estratégia de Mitigação e Avaliação de Risco de Micofenolato (REMS) para profissionais de saúde, de 4 semanas antes da primeira randomização até 6 semanas após a conclusão do estudo. Este critério se aplica a fêmeas com potencial reprodutivo

   Os participantes que atenderem ao seguinte critério na Visita de Randomização do Estágio 2 podem prosseguir para a randomização no Estágio 2:

7. Após as injeções de acetato de metilprednisolona e antes da randomização no Estágio 2, o participante e seu médico devem concordar que a atividade da doença melhorou o suficiente desde a triagem, de modo que a randomização seja aceitável.

   a. O médico deve pontuar a Impressão Global de Mudança C (CGI-C) do clínico como "moderadamente melhor" ou "muito melhor" antes da randomização

   eu. O valor de referência para o CGI-C deve ser a determinação do investigador sobre a condição do participante na visita de triagem

   b. O participante deve concordar que seus sintomas melhoraram (sim/não)

Critério de exclusão:

1. Incapacidade ou falta de vontade de um participante de entender e fornecer consentimento informado por escrito ou cumprir o protocolo do estudo
2. Doença do grupo A de avaliação de lúpus das Ilhas Britânicas (BILAG A grave) nos sistemas cardiorrespiratório, neuropsiquiátrico, gastrointestinal, oftálmico, renal ou hematológico

3. Nefrite grave ou instável definida como qualquer um dos seguintes:

   1. História de nefrite Classe 3-5 confirmada nos últimos 2 anos
   2. História de nefrite Classe 3-5 confirmada > 2 anos atrás na ausência de tratamento documentado, incluindo terapia de indução e manutenção
   3. Proteína na urina: proporção de creatinina (UPCR) > 1 g/g na triagem
4. Evidência de doença renal crônica definida como taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 45 mL/min por 1,73 m2 na triagem
5. História de cirrose ou doença hepática crônica não relacionada ao lúpus eritematoso sistêmico (LES), exceto doença hepática gordurosa
6. História, dentro de 1 ano da visita de triagem, de LES não controlado que justificaria um BILAG A (exceto mucocutâneo, constitucional, musculoesquelético), incluindo, mas não limitado a, anemia hemolítica, lúpus neuropsiquiátrico ou doença pulmonar intersticial
7. Hipertensão não controlada (HTN) nas visitas de triagem ou randomização definida como pressão arterial > 150/100 com ou sem tratamento, não excedendo 3 tratamentos anti-hipertensivos complementares

8. Qualquer um dos seguintes valores laboratoriais durante a triagem:

   1. Hemoglobulina (Hg) < 8,0 g/dL
   2. Contagem de glóbulos brancos (WBC) < 2,0 x 10^9 células/L
   3. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1,0 x 10^9 células/L
   4. Plaquetas < 60 x 10^9 células/L na triagem
   5. Aspartato Aminotransferase (AST) ou Alanina Aminotransferase ALT > 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN)
   6. Níveis séricos de IgG < 5 g/L
9. Uso de => 40 mg/dia de prednisona dentro de 4 semanas antes da visita de triagem ou uso de > 20 mg/dia de prednisona na triagem
10. Sem vontade ou incapaz de diminuir para <= 10 mg/dia de prednisona ou equivalente no dia da randomização
11. Uso de hidroxicloroquina, cloroquina ou quinacrina, se estiver tomando, em uma dose prescrita que não tenha sido estável por pelo menos 2 meses antes da randomização
12. Uso de micofenolato de mofetil (MMF) dentro de 1 ano após a randomização
13. Uso de MMF 1-3 anos antes, se foi ineficaz no controle dos sintomas gerais do lúpus
14. Uso de inibidores de calcineurina dentro de 1 ano após a randomização
15. Uso de rituximabe, obinutuzumabe, ocrelizumabe ou agentes de depleção celular de ação prolongada dentro de 1 ano após a randomização
16. História de intolerância ou alergia a MMF, voclosporina ou acetato de metilprednisolona
17. Indivíduos com hipersensibilidade conhecida ao Polissorbato 80 (Tween)
18. Uma mulher grávida, amamentando ou planejando engravidar desde o momento do consentimento até 6 semanas após a conclusão do estudo
19. Qualquer participante com planos de cirurgia de grande porte durante o período do estudo
20. Infecções ativas que requerem hospitalização ou antibióticos intravenosos dentro de 1 mês antes da visita de triagem
21. Qualquer infecção de grau 2 dentro de 2 semanas da visita de triagem
22. Herpes zoster agudo dentro de 4 meses da visita de triagem
23. Resultados positivos de um teste molecular SARS-CoV-2 administrado dentro de 7 dias antes da randomização
24. Ensaio Quantiferon Gold positivo (ou equivalente). Ensaios indeterminados de Quantiferon Gold (ou equivalente) devem ser repetidos (com o mesmo ou outro ensaio de liberação de interferon gama de acordo com a política local) e devem ser negativos. Alternativamente, se o ensaio Quantiferon Gold (ou equivalente) permanecer indeterminado, um participante deve ter um derivado de proteína purificada (PPD) negativo. Finalmente, se o participante tomou a vacina Bacille Calmette-Guerin (BCG) ou tem alguma outra condição que complique a interpretação do teste de TB, deve ser obtida consulta com um especialista em doenças infecciosas

25. Evidência sorológica na triagem de infecções crônicas, incluindo:

    1. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
    2. Hepatite B, conforme indicado pelo antígeno de superfície ou positividade do anticorpo nuclear da hepatite B; se um participante tiver um anticorpo core positivo isolado para hepatite B, ele será elegível para participar do estudo se for negativo para carga viral reflexa na triagem
    3. Hepatite C indicada pela positividade do anticorpo anti-hepatite C; se um participante for positivo para anticorpos contra hepatite C, ele será elegível para participar do estudo se for negativo para carga viral na triagem
26. Abuso atual, diagnosticado ou autorrelatado de drogas ou álcool nos últimos 6 meses que, na opinião do investigador, interferiria na capacidade de cumprir o protocolo do estudo
27. Receptor de vacina(s) viva(s) atenuada(s) dentro de 8 semanas da visita de triagem
28. Uso de medicamentos em investigação (excluindo vacinas SARS-CoV-2 ou terapêutica SARS-CoV2) dentro de 8 semanas da visita de triagem ou 5 meias-vidas, o que for mais longo
29. Problemas mentais ou físicos passados ​​ou atuais ou achados de exame físico ou testes laboratoriais que não estejam listados acima, que, na opinião do investigador, podem representar riscos adicionais da participação no estudo, podem interferir na capacidade do participante de cumprir o estudo requisitos, ou pode afetar a qualidade ou interpretação dos dados obtidos do estudo