Undersøgelse af distinkte immunfænotyper for at validere og forbedre rationel behandling ved systemisk lupus (DIVERT)

Inklusionskriterier:

1. Opfylder European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) 2019 kriterier for systemisk lupus erythematosus (SLE)
2. Moderat svær, aktiv, men ikke-organtruende sygdom. Specifikt tegn eller symptomer, der opfylder kriterierne for mindst 2 British Isles Lupus Assessment Group B (BILAG B moderat) aktivitetsscore i ethvert organsystem eller 1 BILAG A (svær) score i det konstitutionelle, muskuloskeletale eller mukokutane system på screeningstidspunktet

3. Godkendelse af en bedømmelseskomité af en kort adgangspakke, der beskriver typen, sværhedsgraden og varigheden af ​​symptomer, der opfylder minimumskriterierne for adgang. Deltageren vil opfylde dette kriterium, hvis udvalget er sikker på alle følgende:

   1. Overbevisende diagnose af SLE
   2. Aktiv sygdom på grund af SLE, der garanterer potentialet for dobbeltbehandling med potente immunmodulatorer
   3. Ingen medicinsk eller anden tilstand, der kontraindicerer deltagelse i en placebokontrolleret, ambulant undersøgelse af dette design
4. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening
5. Afslutning af primær vaccinationsserie for alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) i henhold til gældende Food and Drug Administration (FDA) godkendelse eller nødbrugstilladelse (EUA) mindst 14 dage før påbegyndelse af screening

6. Kunne eller villige til at bruge pålidelige præventionsmetoder, som beskrevet i Mycophenolate Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) brochuren for sundhedsudbydere, fra 4 uger før første randomisering til 6 uger efter afslutning af undersøgelsen. Dette kriterium gælder for kvinder med reproduktionspotentiale

   Deltagere, der opfylder følgende kriterium ved trin 2 randomiseringsbesøget, kan fortsætte til randomisering i trin 2:

7. Efter methylprednisolonacetat-indsprøjtninger og før randomisering i trin 2, skal deltageren og hans/hendes læge være enige om, at sygdomsaktiviteten er blevet tilstrækkeligt forbedret fra screeningen, således at randomisering er acceptabel.

   en. Lægen skal bedømme klinikerens globale indtryk af forandring C (CGI-C) som "moderat bedre" eller "meget bedre" før randomisering

   jeg. Referenceværdien for CGI-C bør være investigatorens bestemmelse af deltagerens tilstand ved screeningsbesøget

   b. Deltageren skal acceptere, at hans/hendes symptomer er blevet bedre (ja/nej)

Ekskluderingskriterier:

1. En deltagers manglende evne eller vilje til at forstå og give skriftligt informeret samtykke eller overholde undersøgelsesprotokollen
2. British Isles Lupus Assessment Group A (BILAG A alvorlig) sygdom i det kardiorespiratoriske, neuropsykiatriske, gastrointestinale, oftalmiske, renale eller hæmatologiske system

3. Alvorlig eller ustabil nefritis defineret som en af ​​følgende:

   1. Anamnese med bekræftet klasse 3-5 nefritis inden for de sidste 2 år
   2. Anamnese med bekræftet klasse 3-5 nefritis > 2 år siden i mangel af dokumenteret behandling inklusive både induktions- og vedligeholdelsesbehandling
   3. Urinprotein: kreatininforhold (UPCR) > 1 g/g ved screening
4. Bevis for kronisk nyresygdom defineret som estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) < 45 ml/min pr. 1,73 m2 ved screening
5. Anamnese med skrumpelever eller kronisk leversygdom, der ikke er relateret til systemisk lupus erythematosus (SLE) bortset fra fedtleversygdom
6. Anamnese, inden for 1 år efter screeningsbesøget, af ukontrolleret SLE, der ville have berettiget en BILAG A (undtagen mukokutan, konstitutionel, muskuloskeletal) inklusive, men ikke begrænset til, hæmolytisk anæmi, neuropsykiatrisk lupus eller interstitiel lungesygdom
7. Ukontrolleret hypertension (HTN) ved screenings- eller randomiseringsbesøg defineret som et blodtryk > 150/100 med eller uden behandling, må ikke overstige 3 komplementære antihypertensive behandlinger

8. Enhver af følgende laboratorieværdier under screening:

   1. Hæmoglobulin (Hg) < 8,0 g/dL
   2. Antal hvide blodlegemer (WBC) < 2,0 x 10^9 celler/L
   3. Absolut neutrofiltal (ANC) < 1,0 x 10^9 celler/L
   4. Blodplader < 60 x 10^9 celler/L ved screening
   5. Aspartat Aminotransferase (AST) eller Alanine Aminotransferase ALT > 2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN)
   6. Serum IgG-niveauer < 5 g/L
9. Brug af => 40 mg/dag af prednison inden for 4 uger før screeningsbesøget eller brug af > 20 mg/dag af prednison ved screening
10. Uvillig eller ude af stand til at nedtrappe til <= 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende på dagen for randomisering
11. Brug af hydroxychloroquin, chloroquin eller quinacrin, hvis det tages, i en ordineret dosis, der ikke har været stabil i mindst 2 måneder før randomisering
12. Brug af mycophenolatmofetil (MMF) inden for 1 år efter randomisering
13. Brug af MMF 1-3 år før, hvis det var ineffektivt til at kontrollere generelle lupussymptomer
14. Brug af calcineurinhæmmere inden for 1 år efter randomisering
15. Brug af rituximab, obinutuzumab, ocrelizumab eller langtidsvirkende cellulære udtømningsmidler inden for 1 år efter randomisering
16. Anamnese med intolerance eller allergi over for MMF, voclosporin eller methylprednisolonacetat
17. Personer med kendt overfølsomhed over for Polysorbate 80 (Tween)
18. En kvinde, der er gravid, ammer eller planlægger graviditet fra tidspunktet for samtykke til 6 uger efter afslutningen af ​​undersøgelsen
19. Enhver deltager med planer om større operation i løbet af forsøget
20. Aktive infektioner, der kræver hospitalsindlæggelse eller intravenøs antibiotika inden for 1 måned før screeningsbesøget
21. Enhver grad 2-infektion inden for 2 uger efter screeningsbesøget
22. Akut herpes zoster inden for 4 måneder efter screeningsbesøget
23. Positive resultater fra en SARS-CoV-2 molekylær test administreret inden for 7 dage før randomisering
24. Positiv Quantiferon Gold (eller tilsvarende) assay. Ubestemte Quantiferon Gold (eller tilsvarende) analyser skal gentages (med samme eller anden interferon gamma-frigivelsesanalyse i henhold til lokal politik) og vise sig at være negative. Alternativt, hvis Quantiferon Gold (eller tilsvarende) assay forbliver ubestemmelig, skal en deltager have et negativt oprenset proteinderivat (PPD). Endelig, hvis deltageren har fået Bacille Calmette-Guerin (BCG)-vaccinen eller har en anden tilstand, der komplicerer fortolkningen af ​​TB-test, skal konsultation med infektionssygdomsspecialist indhentes

25. Serologiske beviser ved screening af kroniske infektioner, herunder:

    1. Human immundefekt virus (HIV) infektion
    2. Hepatitis B som angivet ved overfladeantigen eller hepatitis B-kerneantistofpositivitet; hvis en deltager har et isoleret positivt hepatitis B-kerneantistof, vil de være berettiget til at deltage i undersøgelsen, hvis de er negative for refleksvirusbelastning ved screening
    3. Hepatitis C som angivet ved anti-hepatitis C antistofpositivitet; hvis en deltager er hepatitis C antistof positiv, vil de være berettiget til at deltage i undersøgelsen, hvis de er negative for viral belastning ved screening
26. Aktuelt, diagnosticeret eller selvrapporteret stof- eller alkoholmisbrug inden for de sidste 6 måneder, som efter investigatorens mening ville forstyrre evnen til at overholde undersøgelsesprotokol
27. Modtager af levende svækket vaccine(r) inden for 8 uger efter screeningsbesøget
28. Brug af forsøgsmedicin (undtagen SARS-CoV-2-vaccinationer eller SARS-CoV2-terapi) inden for 8 uger efter screeningbesøget eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst
29. Tidligere eller nuværende psykiske eller fysiske problemer eller fund fra fysisk undersøgelse eller laboratorietest, som ikke er anført ovenfor, som efter investigators mening kan udgøre yderligere risici ved deltagelse i undersøgelsen, kan forstyrre deltagerens evne til at overholde undersøgelsen krav, eller kan påvirke kvaliteten eller fortolkningen af ​​de data, der er opnået fra undersøgelsen