Untersuchung unterschiedlicher Immunphänotypen zur Validierung und Verbesserung einer rationalen Behandlung bei systemischem Lupus (DIVERT)

Einschlusskriterien:

1. Erfüllt die Kriterien der European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology (EULAR/ACR) 2019 für systemischen Lupus erythematodes (SLE)
2. Mittelschwere, aktive, aber nicht organbedrohliche Erkrankung. Insbesondere Anzeichen oder Symptome, die zum Zeitpunkt des Screenings die Kriterien für mindestens 2 British Isles Lupus Assessment Group B (BILAG B moderat) Aktivitäts-Scores in beliebigen Organsystemen oder 1 BILAG A (schwer) Score im konstitutionellen, muskuloskelettalen oder mukokutanen System erfüllen

3. Genehmigung eines kurzen Zulassungspakets durch einen Bewertungsausschuss, das die Art, Schwere und Dauer der Symptome beschreibt, die die Mindestkriterien für die Zulassung erfüllen. Der Teilnehmer wird dieses Kriterium erfüllen, wenn das Komitee von allen folgenden Punkten überzeugt ist:

   1. Überzeugende Diagnose von SLE
   2. Aktive Erkrankung aufgrund von SLE, die das Potenzial einer dualen Therapie mit potenten Immunmodulatoren rechtfertigt
   3. Kein medizinischer oder anderer Zustand, der die Teilnahme an einer placebokontrollierten, ambulanten Studie dieses Designs kontraindiziert
4. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
5. Abschluss der primären Impfserie gegen das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) gemäß der aktuellen Zulassung der Food and Drug Administration (FDA) oder der Notfallgenehmigung (EUA) mindestens 14 Tage vor Beginn des Screenings

6. In der Lage oder bereit, zuverlässige Verhütungsmethoden zu verwenden, wie in der Broschüre Mycophenolate Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) für Gesundheitsdienstleister beschrieben, von 4 Wochen vor der ersten Randomisierung bis 6 Wochen nach Abschluss der Studie. Dieses Kriterium gilt für Frauen im gebärfähigen Alter

   Teilnehmer, die das folgende Kriterium beim Randomisierungsbesuch in Stufe 2 erfüllen, können mit der Randomisierung in Stufe 2 fortfahren:

7. Nach Methylprednisolonacetat-Spritzen und vor der Randomisierung in Stufe 2 müssen der Teilnehmer und sein Arzt zustimmen, dass sich die Krankheitsaktivität durch das Screening ausreichend verbessert hat, so dass eine Randomisierung akzeptabel ist.

   A. Der Arzt muss vor der Randomisierung den Clinician's Global Impression of Change C (CGI-C) als „moderat besser“ oder „viel besser“ bewerten

   ich. Der Referenzwert für den CGI-C sollte die Feststellung des Zustands des Teilnehmers beim Screening-Besuch durch den Prüfarzt sein

   B. Der Teilnehmer muss zustimmen, dass sich seine Symptome gebessert haben (ja/nein)

Ausschlusskriterien:

1. Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft eines Teilnehmers, das Studienprotokoll zu verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben oder sich daran zu halten
2. British Isles Lupus Assessment Group A (BILAG A schwere) Krankheit in den kardiorespiratorischen, neuropsychiatrischen, gastrointestinalen, ophthalmischen, renalen oder hämatologischen Systemen

3. Schwere oder instabile Nephritis, definiert als eine der folgenden:

   1. Vorgeschichte einer bestätigten Nephritis der Klasse 3-5 innerhalb der letzten 2 Jahre
   2. Vorgeschichte einer bestätigten Nephritis der Klasse 3-5 vor > 2 Jahren ohne dokumentierte Behandlung, einschließlich Induktions- und Erhaltungstherapie
   3. Protein im Urin: Kreatinin-Verhältnis (UPCR) > 1 g/g beim Screening
4. Hinweise auf eine chronische Nierenerkrankung, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 45 ml/min pro 1,73 m2 beim Screening
5. Vorgeschichte einer Zirrhose oder chronischen Lebererkrankung, die nicht mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) in Verbindung steht, außer einer Fettlebererkrankung
6. Vorgeschichte von unkontrolliertem SLE innerhalb von 1 Jahr nach dem Screening-Besuch, der ein BILAG A gerechtfertigt hätte (außer mukokutan, konstitutionell, muskuloskeletal), einschließlich, aber nicht beschränkt auf, hämolytische Anämie, neuropsychiatrischen Lupus oder interstitielle Lungenerkrankung
7. Unkontrollierte Hypertonie (HTN) bei den Screening- oder Randomisierungsbesuchen, definiert als Blutdruck > 150/100 mit oder ohne Behandlung, nicht mehr als 3 ergänzende blutdrucksenkende Behandlungen

8. Jeder der folgenden Laborwerte während des Screenings:

   1. Hämoglobin (Hg) < 8,0 g/dl
   2. Leukozytenzahl (WBC) < 2,0 x 10^9 Zellen/l
   3. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 x 10^9 Zellen/l
   4. Blutplättchen < 60 x 10^9 Zellen/L beim Screening
   5. Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase ALT > 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   6. Serum-IgG-Spiegel < 5 g/l
9. Verwendung von => 40 mg/Tag Prednison innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening-Besuch oder Verwendung von > 20 mg/Tag Prednison beim Screening
10. Nicht willens oder nicht in der Lage, bis zum Tag der Randomisierung auf <= 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent zu reduzieren
11. Verwendung von Hydroxychloroquin, Chloroquin oder Chinacrin, falls eingenommen, in einer vorgeschriebenen Dosis, die mindestens 2 Monate vor der Randomisierung nicht stabil war
12. Verwendung von Mycophenolatmofetil (MMF) innerhalb von 1 Jahr nach Randomisierung
13. Verwendung von MMF vor 1-3 Jahren, wenn es bei der Kontrolle der allgemeinen Lupussymptome unwirksam war
14. Anwendung von Calcineurin-Inhibitoren innerhalb von 1 Jahr nach Randomisierung
15. Verwendung von Rituximab, Obinutuzumab, Ocrelizumab oder langwirksamen Zelldepletionsmitteln innerhalb von 1 Jahr nach Randomisierung
16. Vorgeschichte einer Unverträglichkeit oder Allergie gegen MMF, Voclosporin oder Methylprednisolonacetat
17. Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Polysorbat 80 (Tween)
18. Eine Frau, die vom Zeitpunkt der Einwilligung bis 6 Wochen nach Abschluss der Studie schwanger ist, stillt oder eine Schwangerschaft plant
19. Jeder Teilnehmer mit Plänen für eine größere Operation während der Zeit der Studie
20. Aktive Infektionen, die einen Krankenhausaufenthalt oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 1 Monat vor dem Screening-Besuch erfordern
21. Jede Infektion des Grades 2 innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening-Besuch
22. Akuter Herpes zoster innerhalb von 4 Monaten nach dem Screening-Besuch
23. Positive Ergebnisse eines SARS-CoV-2-Molekulartests, der innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung durchgeführt wurde
24. Positiver Quantiferon-Gold- (oder gleichwertiger) Assay. Unbestimmte Quantiferon-Gold- (oder gleichwertige) Assays müssen wiederholt werden (mit demselben oder einem anderen Interferon-Gamma-Freisetzungs-Assay gemäß lokaler Richtlinie) und als negativ nachgewiesen werden. Wenn der Quantiferon Gold- (oder gleichwertige) Assay alternativ unbestimmt bleibt, muss ein Teilnehmer ein negatives gereinigtes Proteinderivat (PPD) haben. Wenn der Teilnehmer schließlich den Bacille Calmette-Guerin (BCG)-Impfstoff erhalten hat oder an einer anderen Erkrankung leidet, die die Interpretation des TB-Tests erschwert, muss eine Beratung durch einen Spezialisten für Infektionskrankheiten eingeholt werden

25. Serologischer Nachweis beim Screening chronischer Infektionen, einschließlich:

    1. Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
    2. Hepatitis B, wie durch Oberflächenantigen- oder Hepatitis-B-Core-Antikörper-Positivität angezeigt; Wenn ein Teilnehmer einen isolierten positiven Hepatitis-B-Core-Antikörper hat, ist er zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn er beim Screening negativ auf die Reflexviruslast ist
    3. Hepatitis C, wie durch Anti-Hepatitis-C-Antikörper-Positivität angezeigt; Wenn ein Teilnehmer positiv auf Hepatitis-C-Antikörper ist, kann er an der Studie teilnehmen, wenn er beim Screening eine negative Viruslast aufweist
26. Aktueller, diagnostizierter oder selbstberichteter Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb der letzten 6 Monate, der nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit zur Einhaltung des Studienprotokolls beeinträchtigen würde
27. Empfänger von attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening-Besuch
28. Verwendung von Prüfpräparaten (ausgenommen SARS-CoV-2-Impfungen oder SARS-CoV2-Therapeutika) innerhalb von 8 Wochen nach dem Screening-Besuch oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
29. Frühere oder aktuelle psychische oder körperliche Probleme oder Befunde aus körperlichen Untersuchungen oder Labortests, die oben nicht aufgeführt sind und die nach Ansicht des Prüfarztes zusätzliche Risiken für die Teilnahme an der Studie darstellen können, können die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen, die Studie einzuhalten Anforderungen oder kann die Qualität oder Interpretation der aus der Studie gewonnenen Daten beeinträchtigen