Funktionell precisionsonkologi för att förutsäga, förebygga och behandla tidigt metastaserande återfall av TNBC (TOWARDS-II)

Steg 1: Inklusionskriterier för deltagare före tumörinsamling

• Försöksperson i åldern ≥ 18 år.
• Personen har sjukdomen i stadie I-III.

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat invasivt bröstkarcinom som är trippelnegativt (TNBC) eller hormonreceptor (HR)-lågt/Her2-negativt

  --TNBC definieras som:

  • HER2-uttryck 0 eller 1+ på immunhistokemi (IHC) eller icke-amplifierad (definierad som HER2/CEP17-förhållande <2 eller kopietal <6) på fluorescens in situ-hybridisering (FISH). Om HER2-uttrycket är 2+ på IHC måste negativt HER2-uttryck bekräftas av FISH. Patologisk diagnos av TNBC (negativ HER2-status av cytogenetik, <1% av cellerna färgades positiva för östrogenreceptor (ER) av IHC, och <1% av cellerna färgades positiva för progesteronreceptor (PR) av IHC).

    --HR-low/Her2(-) definieras som:

  • HER2-uttryck 0 eller 1+ på IHC eller icke-amplifierad (definierad som HER2/CEP17-förhållande <2 eller kopietal <6) på fluorescens in situ-hybridisering (FISH). Om HER2-expression är 2+ på IHC, måste negativ HER2-expression bekräftas av FISH.1-10 % av cellerna färgade positiva för ER av IHC och/eller 1-10 % av cellerna färgade positiva för PR av IHC).
• Primärtumör ELLER lokal lymfkörtelmetastas som är ≥ 1,5 cm. Patienter med inflammatorisk bröstcancer är berättigade. Patienter med multifokal eller multicentrisk bröstcancer är berättigade så länge som ALLA tumörer uppfyller behörighetskriterierna.
• Patienten övervägs för preoperativ cytotoxisk kemoterapi enligt standardvård eller inom ramen för en separat, pågående klinisk prövning.
• Patienten har inte fått någon tidigare terapi för sin bröstcancer.
• Villig och kapabel (enligt behandlande utredares bedömning) att genomgå baslinjeinsamling av tumörmaterial från den primära tumören eller lymfkörtelmetastasen.

• Patienten kan säkert genomgå tumöruppsamling:

  • Tumören är någorlunda tillgänglig för tumöruppsamling
  • Tumören är mottaglig för tumöruppsamling (t.ex. gränsar inte till neurovaskulära strukturer)
  • Om patienten får antikoagulering, kan antikoagulering säkert stoppas för att ta emot tumörmaterial.
  • Patienten har inte ett medicinskt tillstånd som skulle göra tumörförvärv till en högriskprocedur (t. tumörmaterial förvärv från lungmetastaser hos en patient med emfysem)
• Förväntad livslängd på ≥ 12 månader enligt bedömning av den behandlande utredaren.
• ECOG-prestandastatus ≤ 2.

• Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

  • Kvinnor < 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har östradiol och follikelstimulerande hormonnivåer i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinnor ≥ 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste mens för mer än 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senast mens >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Kunna ge informerat samtycke och villig att underteckna ett godkänt samtyckesformulär som överensstämmer med federala och institutionella riktlinjer.

Steg 2: Tumörmodellering och testning av tumörmaterial Inklusionskriterier för deltagare

• Patienten fortsätter att uppfylla registreringskriterierna i steg 1.
• Framgångsrik förvärv av ett solid tumörbiopsiprov innehållande ≥ 20 % tumörinnehåll.
• Prov från tumörinsamling är den typ av prov som är genomförbar för PDX- eller organoidutveckling som bestämts av utredaren.

Inklusionskriterier för läkare

• Läkare är den behandlande medicinska onkologen för en patient som uppfyller alla inklusionskriterier och inget av uteslutningskriterierna.
• Villig och kapabel att svara på läkarens frågeformulär vid de tidpunkter som krävs.
• Villig och kan ge informerat samtycke och villig att underteckna ett godkänt samtyckesformulär som överensstämmer med federala och institutionella riktlinjer.

Uteslutningskriterier för deltagare

• Radiografiskt tydlig metastaserande bröstcancer
• ER- och/eller PR-uttryck >10 % på immunhistokemi
• Her2(+) och/eller Her2-förstärkt bröstcancer. HER2-expression 3+ på IHC eller amplifierad (definierad som HER2/CEP17-förhållande ≥2 eller kopietal >6) på fluorescens in situ-hybridisering (FISH). Om HER2-uttrycket är 2+ på IHC, måste reflex FISH utföras för att bestämma lämplighet.
• Patienten har bilateral bröstcancer

• Patienten fick någon anti-cancerterapi eller någon undersökningsterapi före studiestart och insamling av tumör.

  --Behandlingen inkluderar: neoadjuvant terapi, strålbehandling, kemoterapi, bisfosfonater för en annan indikation än osteopeni/benskörhet och/eller hormonbehandling som ges för den för närvarande diagnostiserade primära bröstcancern innan studiestart. Hormonterapi för en tidigare diagnos av en hormonreceptorpositiv bröstcancer oss tillåtet.

• Diagnos av annan malignitet, såvida inte patienten anses vara sjukdomsfri i ≥5 år innan studiestart. Patienter är berättigade om de diagnostiseras och behandlas för karcinom in situ i livmoderhalsen, melanom in situ, tjocktarmscancer in situ, duktalt karcinom in situ och basal- och/eller skivepitelcancer i huden, papillär sköldkörtelcancer i tidigt stadium och andra låga risk maligniteter enligt utredarens bedömning.
• Tidigare anamnes på lokal eller lokalt avancerad hormonreceptorpositiv (ER och/eller PR-uttryck >10 % på immunhistokemi) och Her2-positiv eller negativ bröstcancer är tillåten så länge som patienter har slutfört alla behandlingar med kurativ avsikt (förutom adjuvant medicinsk icke-kemoterapi behandlingar, t.ex. adjuvant endokrin behandling med valfritt hormonellt medel) OCH ett intervall på 6 månader har förflutit mellan slutförandet av dessa behandlingar och histologisk diagnos av kvalificerad bröstcancer OCH alla andra behörighetskriterier är i övrigt uppfyllda.

• Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Hjärtinfarkt (<6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (> New York Heart Association Classification Class IIB) eller en allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering.
  • Njur- eller leversjukdom som hindrar patienten från att få minst enstaka medel full rekommenderad dos kemoterapi.

• Aktuella bevis på okontrollerad, betydande interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar:

    • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass III eller IV, instabil angina pectoris, allvarliga hjärtarytmier.
    • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller andra ischemiska händelser, eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 3 månader före den första dosen.
    • QTc-förlängning definieras som en QTcF > 500 ms.
    • Känd medfödd lång QT.
    • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion < 55 %.
    • Okontrollerad hypertoni definierad som ≥ 160/100, bedömd från medelvärdet av tre på varandra följande blodtrycksmätningar under 10 minuter.
  • Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera försökspersonens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem eller överensstämmelse med kliniska studieprocedurer (t.ex. infektion/inflammation, tarmobstruktion, oförmögen att svälja medicin, [försökspersoner kanske inte får drog genom en sond], sociala/psykologiska problem, etc.)
• Medicinska, psykiatriska, kognitiva eller andra tillstånd som kan äventyra försökspersonens förmåga att förstå ämnesinformationen, ge informerat samtycke, följa studieprotokollet eller slutföra studien.