Funkcjonalna precyzyjna onkologia do przewidywania, zapobiegania i leczenia wczesnych przerzutów TNBC (TOWARDS-II)

Krok 1: Kryteria włączenia uczestnika do pobierania przed guzem

• Pacjent w wieku ≥ 18 lat.
• Podmiot ma chorobę w stadium I-III.

• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie inwazyjny rak piersi potrójnie ujemny (TNBC) lub receptor hormonalny (HR) niski/Her2 ujemny

  --TNBC jest zdefiniowany jako:

  • Ekspresja HER2 0 lub 1+ w badaniu immunohistochemicznym (IHC) lub brak amplifikacji (zdefiniowana jako stosunek HER2/CEP17 <2 lub liczba kopii <6) w badaniu fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). Jeśli ekspresja HER2 wynosi 2+ w IHC, ujemna ekspresja HER2 musi zostać potwierdzona metodą FISH. Rozpoznanie patologiczne TNBC (ujemny status HER2 na podstawie badań cytogenetycznych, <1% komórek wybarwionych na obecność receptora estrogenowego (ER) na podstawie IHC i <1% komórek na obecność receptora progesteronowego (PR) na podstawie IHC).

    --HR-niski/Her2(-) jest zdefiniowany jako:

  • Ekspresja HER2 0 lub 1+ na IHC lub bez amplifikacji (zdefiniowana jako stosunek HER2/CEP17 <2 lub liczba kopii <6) na fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). Jeśli ekspresja HER2 wynosi 2+ w IHC, ujemna ekspresja HER2 musi być potwierdzona przez FISH.1-10% komórek wybarwionych pozytywnie na ER metodą IHC i/lub 1-10% komórek wybarwionych dodatnio na PR metodą IHC).
• Guz pierwotny LUB przerzuty do lokalnych węzłów chłonnych o średnicy ≥ 1,5 cm. Kwalifikują się pacjenci z zapalnym rakiem piersi. Pacjenci z wieloogniskowym lub wieloogniskowym rakiem piersi kwalifikują się, o ile WSZYSTKIE guzy spełniają kryteria kwalifikacyjne.
• Pacjent jest rozważany przedoperacyjną chemioterapią cytotoksyczną zgodnie ze standardem opieki lub w ramach oddzielnego, trwającego badania klinicznego.
• Pacjentka nie była wcześniej leczona z powodu raka piersi.
• Chętny i zdolny (zgodnie z oceną badacza prowadzącego) do poddania się wyjściowemu pobraniu materiału nowotworowego z guza pierwotnego lub przerzutów do węzłów chłonnych.

• Pacjent może bezpiecznie poddać się pobraniu guza:

  • Guz jest w miarę dostępny do pobrania guza
  • Guz nadaje się do pobrania guza (np. nie przylega do struktur nerwowo-naczyniowych)
  • Jeśli pacjent otrzymuje leki przeciwzakrzepowe, można je bezpiecznie wstrzymać, aby dostosować się do pobierania materiału guza
  • Pacjent nie cierpi na chorobę, która sprawia, że ​​nabycie nowotworu jest procedurą wysokiego ryzyka (np. pobranie materiału nowotworowego z przerzutów do płuc u pacjenta z rozedmą)
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 miesięcy według oceny prowadzącego badania.
• Stan sprawności ECOG ≤ 2.

• Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

  • Kobiety w wieku < 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom estradiolu i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji lub zostały poddane sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
  • Kobiety w wieku ≥ 50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
• Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i chęć podpisania zatwierdzonego formularza zgody, który jest zgodny z wytycznymi federalnymi i instytucjonalnymi.

Krok 2: Modelowanie guza i badanie materiału nowotworowego Kryteria włączenia uczestnika

• Pacjent nadal spełnia kryteria rejestracji kroku 1.
• Pomyślne pobranie próbki biopsji guza litego zawierającej ≥ 20% zawartości guza.
• Próbka z pobrania guza to rodzaj próbki, który jest możliwy do rozwoju PDX lub organoidu, zgodnie z ustaleniami badacza.

Kryteria włączenia lekarzy

• Lekarz jest lekarzem onkologiem prowadzącym leczenie pacjenta, który spełnia wszystkie kryteria włączenia i żadne z kryteriów wykluczenia.
• Chęć i możliwość udzielenia odpowiedzi na kwestionariusze lekarza w punktach czasowych wymaganych przez protokół.
• Gotowość i zdolność do wyrażenia świadomej zgody oraz chęć podpisania zatwierdzonego formularza zgody, który jest zgodny z wytycznymi federalnymi i instytucjonalnymi.

Kryteria wykluczenia uczestnika

• Radiologicznie widoczny przerzutowy rak piersi
• Ekspresja ER i/lub PR >10% w badaniu immunohistochemicznym
• Rak piersi z amplifikacją Her2(+) i/lub Her2. Ekspresja HER2 3+ na IHC lub amplifikacja (zdefiniowana jako stosunek HER2/CEP17 ≥2 lub liczba kopii >6) na fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). Jeśli ekspresja HER2 wynosi 2+ w IHC, należy wykonać odruchową FISH, aby określić kwalifikowalność.
• Pacjent ma obustronnego raka piersi

• Pacjent otrzymał jakąkolwiek terapię przeciwnowotworową lub jakąkolwiek terapię eksperymentalną przed włączeniem do badania i pobraniem guza.

  --Leczenie obejmuje: terapię neoadiuwantową, radioterapię, chemioterapię, bisfosfoniany we wskazaniu innym niż osteopenia/osteoporoza i/lub terapię hormonalną podawaną w przypadku aktualnie zdiagnozowanego pierwotnego raka piersi przed włączeniem do badania. Terapia hormonalna w przypadku wcześniejszego rozpoznania raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych jest dozwolona.

• Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego, chyba że pacjent zostanie uznany za wolnego od choroby przez ≥5 lat przed włączeniem do badania. Pacjenci kwalifikują się, jeśli zdiagnozowano i leczono raka in situ szyjki macicy, czerniaka in situ, raka okrężnicy in situ, raka przewodowego in situ oraz raka podstawnokomórkowego i/lub płaskonabłonkowego skóry, raka brodawkowatego tarczycy we wczesnym stadium i inne niskokomórkowe ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych według uznania badacza.
• Dopuszczalna jest wcześniejsza historia miejscowego lub miejscowo zaawansowanego raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych (ekspresja ER i/lub PR >10% w badaniu immunohistochemicznym) oraz Her2-dodatniego lub ujemnego raka piersi, o ile pacjentka ukończyła wszystkie terapie mające na celu wyleczenie (z wyjątkiem adjuwantowej medycznej niechemioterapii) zabiegi, m.in. adjuwantowej terapii hormonalnej jakimkolwiek środkiem hormonalnym) ORAZ upłynęło 6 miesięcy między zakończeniem tych terapii a histologicznym rozpoznaniem kwalifikującego się raka piersi ORAZ wszystkie inne kryteria kwalifikacji są poza tym spełnione.

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  • Zawał mięśnia sercowego (<6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca (>klasa IIB według klasyfikacji New York Heart Association) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia.
  • Choroba nerek lub wątroby, która uniemożliwia pacjentowi otrzymanie co najmniej jednego środka w pełnej zalecanej dawce chemioterapii.

• Aktualne dowody niekontrolowanej, istotnej współistniejącej choroby, w tym między innymi następujące warunki:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

    • Zastoinowa niewydolność serca Klasa III lub IV według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.
    • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inne zdarzenia niedokrwienne lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
    • Wydłużenie QTc zdefiniowane jako QTcF > 500 ms.
    • Znany wrodzony długi odstęp QT.
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory < 55%.
    • Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako ≥ 160/100 oceniane na podstawie średniej z trzech kolejnych pomiarów ciśnienia krwi wykonanych w ciągu 10 minut.
  • Każdy inny stan, który w ocenie Badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału uczestnika w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego (np. narkotyk przez sondę], problemy społeczne/psychologiczne itp.)
• Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zagrozić zdolności uczestnika do zrozumienia informacji, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania.